肺癌治療に向けたNKT細胞免疫療法におけるAhRシグナルの作用機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16409
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 高見 真理子 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (60770906)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: NKT細胞 / 免疫療法 / AhRシグナル / 肺癌

研究実績の概要

本研究は、より強力な抗腫瘍効果を発揮する次世代NKT細胞療法の開発を目的とした。NKT細胞をより活性化させるためには、免疫チェックポイントの解除が重要であるという仮説に基づき、その１つであるprogrammed death 1 (PD-1)シグナルに着目し研究を進めてきた。NKT細胞を活性化させる樹状細胞を単球から誘導する際に、Aryl hydrocarbon receptor (AhR)のリガンドを添加するとPD-L1及びPD-L2の発現が転写レベルで減少することを明らかにした。さらに、AhRリガンド存在下で培養した樹状細胞にてNKT細胞を刺激すると、NKT細胞によって産生されるIFN-γなどの産生量が増加した。次に、AhRシグナルがNKT細胞療法の抗腫瘍効果の増強に影響するかどうかを、マウスCT26細胞皮下腫瘍モデルを用いてin vivoにおいて検討した。AhRリガンドもしくはAhRアンタゴニストを腹腔内投与すると同時に、NKT細胞のリガンドであるα-GalCerをパルスした樹状細胞を尾静脈投与してNKT細胞療法を再現し、AhRシグナルの影響を検討した。皮下腫瘍の大きさを経時的に測定したところ、AhRリガンド投与群では、腫瘍の増殖抑制効果はα-GalCer樹状細胞単独投与群と同程度であり、AhRリガンド投与によるNKT細胞療法への影響は確認されなかった。一方で、AhRアンタゴニスト投与群では、α-GalCer樹状細胞単独投与群に比較して顕著に腫瘍増殖が抑制された。In vivoマウスモデルを用いたNKT細胞療法において、AhRシグナルは抗腫瘍効果を増強させるのではなく抑制することが明らかとなった。以上より、AhRアンタゴニスト投与とNKT細胞療法の併用療法の可能性が示唆されたが、作用機序解明にはさらなる検討が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Phase II study of α-galactosylceramide-pulsed antigen-presenting cells in patients with advanced or recurrent non-small cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, T., Kamata, T., Tanaka, K., Ihara, F., Takami, M., Suzuki, H., Nakajima, T., Ikeuchi, T., Kawasaki, Y., Hanaoka, H., Nakayama, T., Yoshino, I., and Motohashi, S.
  • 雑誌名: J. Immunother. Cancer 巻: 8 ページ: e000316
  • DOI: 10.1136/jitc-2019-000316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological Features of a Lung Cancer Patient Achieving an Objective Response with Anti-PD-1 Blockade Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamata, T., Yoshida, S., Takami, M., Ihara, F., Yoshizawa, H., Toyoda, T., Takeshita, Y., Nobuyama, S., Kanetsuna, Y., Sato, T., Yoshino, I., and Motohashi, S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 ページ: 288-296
  • DOI: 10.1111/cas.14222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T cells induce CD4－ NKT cell anergy and suppress NKT cell cytotoxic function (2019)
  • 著者名/発表者名: Ihara, F., Sakurai, D., Takami, M., Kamata, T., Kunii, N., Yamasaki, K., Iinuma, T., Nakayama, T., Motohashi, S., and Okamoto, Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Immunother 巻: 68 ページ: 1935-1947
  • DOI: 10.1007/s00262-019-02417-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膠芽腫に発現するCD1d分子はNKT細胞を用いた免疫療法における有望な標的となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 原彩佳, 那須亮, 高見真理子, 小林正芳, 廣野誠一郎, 松谷智郎, 中山俊憲, 本橋新一郎, 岩立康男
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第78回学術総会
• [学会発表] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell- based cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara, A., Nasu, R., Takami, M., Hirono, S., Matsutani, T., Nakayama, T., Iwadate, Y., Motohashi, S.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell- based cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara, A., Nasu, R., Takami, M., Hirono, S., Matsutani, T., Nakayama, T., Iwadate, Y., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] Invariant NKT cells target CD1d-negative leukemia cells with TCR and NK receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki, T., Takami, M., Takatani, T., Motoyoshi, K., Ishii, A., Hara, A., Hino, M., Shimojo, N., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] Soluble factors derived from neuroblastoma cell lines suppress dendritic cell differentiation and activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa, H., Harada, K., Ishii, A., Mise, N., Hishiki, T., Saito, K., Nakata, M., Komatsu, S., Nakayama, T., Yoshida, H., Takami,M., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] NK cells enhance the anti-tumor activity of NKT cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Ihara, F., Ishii, A., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] Invariant NKT cells recognize leukemia cells in a CD1d independent manner (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木 孝浩, 高見 真理子, 高谷 具純, 本吉 究, 石井 絢菜, 岡田 玲緒奈, 日野 もえ子, 下条 直樹, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 膠芽腫に発現するCD1d分子はNKT細胞を用いた免疫療法における有望な標的となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 原 彩佳, 那須 亮, 高見 真理子, 廣野 誠一郎, 松谷 智郎, 中山 俊憲, 岩立 康男, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会