| 研究課題/領域番号 |
18K16480
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
西村 杏香 (東南) 神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (70803857)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | Surgical stress / Type 2 diabetes mellitus / Hyperactive behavior |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、罹患数が著増している糖尿病患者における周術期の術後せん妄や術後認知機能障害などの精神神経学的合併症の発生機序を明らかにし、予防対策を見出すことを目的とする。2型糖尿病モデルマウスにおける周術期の行動変化と前頭葉と海馬におけるカテコラミン濃度の変化を測定するために、C57BL/6J雄性マウスに対して、6週齢より高脂肪食を8週間摂食させた2型糖尿病モデルマウスを作製した。14週齢において行動評価および脳内の分子解析を行った。手術侵襲として、セボフルラン吸入全身麻酔下、開腹腸管操作手術による手術侵襲を加えた術後群を作製し、非糖尿病群、非糖尿病手術群、2型糖尿病群、2型糖尿病手術群の4群に分類した。これら4群に対して、一連の行動評価（オープンフィールド試験、新奇物体認識試験、明暗箱試験）および、前頭葉および海馬の解析のために組織を摘出し、高速液体クロマトグラフィー解析を用いて、それぞれの部位でのカテコラミン濃度（ドパミン、ノルアドレナリン）を測定した。手術群に対しては、手術侵襲24時間後に同様実験を実施した。
結果、術前には2型糖尿病群は非糖尿病群と比較して過活動性を認め、術後には非糖尿病群との間に有意差は認めなかったが、2型糖尿病群では術前に比較して術後に有意に活動性や探索行動が低下した。当初期待していた手術侵襲に伴う認知機能障害については有意義な結果が得られなかった。また、組織解析では、海馬において、2型糖尿病マウスでは術前に比較して、術後にノルアドレナリン濃度が減少していた。ドパミンには有意な差は認めなかった。
これらの結果を踏まえ、日本麻酔科学会第66回学術集会および、American Society of Anesthesiologist 2019において、研究成果の報告を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
現在の時点で、高脂肪食摂食による2型糖尿病モデルマウスを確立させた上で、そのモデルに対して手術侵襲前後24時間で行動評価を施行することができ、行動実験結果および海馬のノルアドレナリン濃度の変化について、国内および国際学会において報告するに至っている。2型糖尿病モデルマウスにおいて、術前に比較して術後に行動低下したことに関して、別の個体でうつ様症状評価（強制水泳試験、Tail suspention試験）を追加し調べたが、有意なうつ様症状は認めなかった。今回の行動評価の結果は既存の研究報告にはない新しい見解であり、2型糖尿病と術後せん妄との関連が示唆される可能性もあると考察した。また、今回の結果では当初予期していなかった海馬でのノルアドレナリン量が術前と比較して低下しているという知見が得られたことから、ノルアドレナリンの投射にも影響を及ぼすと考えられている摂食中枢と考えられている視床下部のオレキシンの発現量について、免疫組織染色による実験を進めている段階である。当初予定していたストレプトトゾシン投与による1型糖尿病モデルについては安定したモデルの作製が難しく、この点で、当初予定していた実験計画には不足している状況である。2型糖尿病マウスについては追加の行動評価も含め、脳での分子生物学的解析も進めているが、当初予定していた予防策を講じるまでの実験段階には現段階では至っておらず、その点で予定よりやや遅れていると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題として、2型糖尿病モデルマウスにおける術後せん妄、周術期の精神神経学的合併症について、その病態機序と対策について引き続き研究を進めていく。臨床研究では糖尿病が術後認知機能障害だけでなく術後せん妄のリスクであることも言われており、また、術後せん妄が術後認知機能障害に繋がっていることも示唆されているが、その機序については不明であるが、本研究結果を国内および国外で発表できたことは１つの成果と考えている。今後の課題として、海馬でのノルアドレナリン減少が受容体結合後のシグナル低下をもたらすのか？また、ノルアドレナリンの変化が本当に2型糖尿病マウスでの行動
変化をもたらしているのか？について調べる必要がある。これを調べるためには海馬のノルアドレナリン量を増減させるような薬剤的介入を行うか、海馬のノルアドレナリンをノックアウトさせたモデルマウスを用いて同様の行動実験を施行する必要がある。また、本研究で追加で調べていた海馬でのアドレナリン 受容体（β受容体）のmRNAの発現量が2型糖尿病マウスでは非糖尿病マウスと異なることから、β受容体に対する作動薬あるいは拮抗薬を用いることが有用かもしれないと考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2019年度に直接研究費の不足に対して、翌年度分を前倒しで申請したため、2019年度の研究費が一時的に増加していた状態であり、そのため使用額に差が生じた結果である。2020年度に引き続き研究費として用いる予定である。
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