凝固カスケード制御による頭部外傷後の肺障害に対する新規治療戦略の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16535
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 安井 秀樹 浜松医科大学, 医学部, 特定研究員 (60804937)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 頭部外傷 / 急性肺障害 / 凝固障害

研究実績の概要

頭部外傷患者では遠隔臓器において全身性合併症をきたすことがよく知られており、中でも肺障害は重症頭部外傷において比較的高率に合併し、予後に直結する重要な合併症であることがよく知られている。しかしながら、頭部外傷後の肺障害に関する発症機序は不明点が多い。ノルエピネフリンなどのカテコラミンの過剰産生が主因であると考えられてきたが、我々の先行研究において、頭部外傷動物モデルにおいて血漿中のノルエピネフリン上昇は確認されず (Yasui H, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2016)、臨床の現場においてもノルエピネフリン上昇を伴わない頭部外傷後の肺障害症例を経験した (Yasui H, et　al. Inten Med 2018)。
一方で、頭部外傷直後に肺障害を合併した重症症例において、頭部外傷直後から肺障害と同時に、血漿中に過剰なトロンビン産生ならびに凝固カスケードの活性化が確認された。頭部外傷後の肺障害の発症機序として、脳内に多量に含まれる組織因子 (TF) が血液脳関門の破綻により、全身に流入し、TFを開始因子とした外因系凝固カスケードの活性化が主因であることが推測された。本仮説の証明のために頭部外傷患者の血漿を用いてthrombin/antithrombin (TAT)、TFマイクロパーティクルなどの凝固因子の測定ならびにDダイマーやplasmin/α2 plasmin inhibitor complex (PIC) などの線溶系因子の測定を行っている。
また凝固カスケードや凝固カスケードの下流に位置するトロンビンの活性化と肺障害との関連性を証明するために、浜松医科大学医生理学教室と協力し、頭部外傷動物モデルを作成、血漿中の凝固活性とTATなどの凝固因子、Dダイマーなどの線溶系因子を現在測定している。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

2020年度は新型コロナウイルス感染症の影響にて、研究に対するエフォートが減少し、実験計画に遅れを生じている。
また、動物実験において、同一条件においても均一な頭部外傷を与えることに苦労している。また動物一匹から採取できる血液量が少なく、血漿を用いて複数の項目を評価することが困難であり、凝固活性や凝固因子の解析に時間を要している。

今後の研究の推進方策

新型コロナウイルス感染症の影響等により動物実験の進捗が予定より遅れたため、血漿サンプルの測定などが行えず、翌年度分に予算を繰り越した。
引き続き、頭部外傷後の血漿サンプル（ヒト、動物）を用いて凝固・線溶因子の測定を実施する。頭部外傷動物モデルにおいて抗トロンビン薬、FVII直接阻害薬、トロンボモジュリンなどの凝固カスケードを抑制する薬剤を用いた際に肺障害に与える効果を評価するために、試薬や動物に予算を使用する。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染症の影響に伴い、研究に対するエフォートが減少し、研究進捗に遅れが生じた。2021年度に延長申請を行い、遅れた分の研究を遂行する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic and Clinical Value of Cluster Analysis in Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis Phenotypes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Mori K, Enomoto Y, Kono M, Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Kaida Y, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yamada T, Shirai T, Nakamura H, Hayakawa H, Suda T.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 10(7) ページ: 1498
  • DOI: 10.3390/jcm10071498.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of bronchoalveolar lavage lymphocytosis on the effects of anti-inflammatory therapy in idiopathic non-specific interstitial pneumonia, idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis, and unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamagata A, Arita M, Tachibana H, Tokioka F, Sugimoto C, Sumikawa H, Tanaka T, Yasui H, Fujisawa T, Nakamura Y, Suda T, Ishida T.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 22(1) ページ: 115
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01726-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conventional type 2 lung dendritic cells are potent inducers of follicular helper T cells in the asthmatic lung (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakurai S, Furuhashi K, Horiguchi R, Nihashi F, Yasui H, Karayama M, Suzuki Y, Hozumi H, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: Allergol Int . 巻: 70(3) ページ: 351-359
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.01.008.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pneumothorax in Patients with Idiopathic Pleuroparenchymal Fibroelastosis: Incidence, Clinical Features, and Risk Factors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Nakamura Y, Enomoto Y, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Miki Y, Hashimoto D, Fujisawa T, Enomoto N, Inui N, Kaida Y, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yamada T, Shirai T, Hayakawa H, Nakamura H, Suda T.
  • 雑誌名: Respiration. 巻: 100(1) ページ: 19-26
  • DOI: 10.1159/000511965.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prednisolone and tacrolimus versus prednisolone and cyclosporin A to treat polymyositis/dermatomyositis-associated ILD: A randomized, open-label trial. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa T, Hozumi H, Kamiya Y, Kaida Y, Akamatsu T, Kusagaya H, Satake Y, Mori K, Mikamo M, Matsuda H, Yokomura K, Koshimizu N, Toyoshima M, Imokawa S, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: Respirology. 巻: 26(4) ページ: 370-377
  • DOI: 10.1111/resp.13978.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erlotinib and bevacizumab in elderly patients =and>75 years old with non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoshima Y, Karayama M, Inui N, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Mikamo M, Matsuura S, Kusagaya H, Kaida Y, Uto T, Hashimoto D, Matsui T, Asada K, Suda T.
  • 雑誌名: Invest New Drugs. 巻: 39(1) ページ: 210-216
  • DOI: 10.1007/s10637-020-00988-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple method for detecting idiopathic interstitial pneumonias by measuring vertical lung length on chest X-ray. (2021)
  • 著者名/発表者名: Karayama M, Aoshima Y, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11(1) ページ: 7669
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87452-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cluster analysis-based clinical phenotypes of idiopathic interstitial pneumonias: associations with acute exacerbation and overall survival (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoshima Y, Karayama M, Horiike Y, Mori K, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med. 巻: 21(1) ページ: 63
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01428-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of Interstitial Lung Disease and Its Acute Exacerbation in Microscopic Polyangiitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hozumi H, Kono M, Hasegawa H, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Yokomura K, Nakamura H, Suda T.
  • 雑誌名: Chest . 巻: S0012-3692(21) ページ: 00259-2
  • DOI: 10.1016/j.chest.2021.01.083.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors for bronchoalveolar lavage recovery failure in diffuse parenchymal lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Koda K, Hozumi H, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • 雑誌名: Sci Rep . 巻: 11(1) ページ: 1682
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81313-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influenza A virus enhances ciliary activity and mucociliary clearance via TLR3 in airway epithelium (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamiya Y, Fujisawa T, Katsumata M, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Hozumi H, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Setou M, Ito M, Suzuki T, Ikegami K, Suda T.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 21(1) ページ: 282
  • DOI: 10.1186/s12931-020-01555-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) Gene Amplification and Response to Nivolumab Monotherapy in Non-small Cell Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Yoshimura K, Nishimoto K, Inui N, Karayama M, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Enomoto N, Nakamura Y, Asada K, Uto T, Fujii M, Matsui T, Matsuura S, Hashimoto D, Toyoshima M, Kusagaya H, Matsuda H, Inami N, Kaida Y, Niwa M, Ito Y, Sugimura H, Suda T.
  • 雑誌名: JAMA Netw Open. 巻: 3(9) ページ: e2011818.
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.11818.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of forced vital capacity decline prior to and following antifibrotic therapy in idiopathic pulmonary fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Aono Y, Nakamura Y, Kono M, Nakamura H, Yokomura K, Imokawa S, Toyoshima M, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Fujisawa T, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: Ther Adv Respir Dis. 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1177/1753466620953783.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a novel T cell-oriented vaccine using CTL/Th-hybrid epitope long peptide and biodegradable microparticles, against an intracellular bacterium (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Enomoto N, Uehara M, Furuhashi K, Sakurai S, Yasui H, Karayama M, Hozumi H, Suzuki Y, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Nagata T, Suda T.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 巻: 64(10) ページ: 666-678
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12836.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pneumothorax in connective tissue disease-associated interstitial lung disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto K, Fujisawa T, Yoshimura K, Enomoto Y, Yasui H, Hozumi H, Karayama M, Suzuki Y, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Sumikawa H, Johkoh T, Suda T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15(7) ページ: e0235624
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0235624.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute exacerbation of unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia: comparison with idiopathic pulmonary fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Enomoto N, Naoi H, Aono Y, Katsumata M, Horiike Y, Yasui H, Karayama M, Hozumi H, Suzuki Y, Furuhashi K, Fujisawa T, Inui N, Nakamura Y, Suda T.
  • 雑誌名: Ther Adv Respir Dis. 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1177/1753466620935774.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Palliative Care for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Patients: Pulmonary Physicians' View (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama N, Fujisawa T, Morita T, Mori K, Yasui H, Hozumi H, Suzuki Y, Karayama M, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Suda T.
  • 雑誌名: J Pain Symptom Manage. 巻: 60(5) ページ: 933-940
  • DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2020.06.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Chest Compression Quality Using Wing Boards versus Walking Next to a Moving Stretcher: A Randomized Crossover Simulation Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Y, Saitoh T, Yasui H, Ueno M, Hotta K, Ogawa T, Takahashi Y, Maekawa Y, Yoshino A.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 9(5) ページ: 1584
  • DOI: 10.3390/jcm9051584.
  • 査読あり / オープンアクセス