| 研究課題/領域番号 |
18K16552
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
高柳 俊作 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90406489)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 血管芽腫 / VHL病 / iPS細胞 / 血管新生抑制 |
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| 研究実績の概要 |
腫瘍血管新生は、有望ながん治療の標的と考えられているが、まだ、生存期間延長できる阻害剤はなく、新規の血管新生抑制療法の創出が望まれているのが現状である。そこで、研究代表者(高柳)は、腫瘍血管新生が旺盛な脳腫瘍である血管芽腫（VHL病で好発する腫瘍でもある）の統合的ゲノム解析を行ってきた。そこで、VHL遺伝子異常が、血管芽腫の腫瘍化において、重要であることを示してきた。本研究では、まず、血管芽腫検体に対して更なる網羅的ゲノム解析を追加して、VHL遺伝子以外の新規原因遺伝子の探索などを行っている。特に，多数例の血管芽腫症例の網羅的メチル化データを取得して，解析を行ってきた．しかし，現状としては，有意な新規原因遺伝子候補が同定されていない．
さらに、本研究では、新たに樹立したVHL 病特異的 iPS 細胞の利用した解析を行っている。このiPS細胞などを用いて、新規原因遺伝子候補の機能解析を行う事で、腫瘍血管新生の更なる機序解明を行う方針であったが，こちらも，特異的iPS細胞を安定的に培養するのが，まだ困難な状態であり，さらなる細胞の機能解析が必要と思われた．
今後は，当院での血管芽腫の検体が集積してきたので，網羅的解析をさらに追加することや，iPS細胞の安定的培養条件の樹立をすることで，最終的には、新規の腫瘍血管新生抑制療法の構築を行う予定である．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
東京大学脳神経外科にて摘出術を施行した、HBの手術腫瘍検体（全32例）のDNAを用い、VHL遺伝子異常の解析、及びコピー数解析のためのSNParray、Infinium450Kを用いた網羅的メチル化解析を行ってきた。その後、解析済のHB検体に対して、さらに、次世代シークエンサーによる Target sequence、RNAsequence による網羅的ゲノム解析を追加している。特に，多数例の血管芽腫症例の網羅的メチル化データを取得して，解析を行ってきた．しかし，現状としては，有意な新規原因遺伝子候補が同定されていない．
また、当科VHL病症例の血液、皮膚などにより、京都大学iPS細胞研究所などにて、VHL病特異的iPS細胞が樹立し、京都大学の研究協力者(中村・丹羽)の協力に
より、樹立したiPS細胞のVHL 遺伝子を完全に不活化することで、血管芽腫瘍様の腫瘍ができることが確認された。現在、その腫瘍の機能解析を行っている。しかし，こちらも，特異的iPS細胞を安定的に培養するのが，まだ困難な状態であり，さらなる細胞の機能解析が必要と思われた．
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| 今後の研究の推進方策 |
研究当初よりも，HB検体が集積されたので，今後も、その集積したHB検体に対して、次世代シークエンサーによる Target sequence、RNA sequence による網羅的ゲノム解析を追加し、いままでの遺伝子解析データを統合することで、VHL遺伝子以外の新規原因遺伝子候補の探索を行っていく。
さらに、新たに作成した、VHL遺伝子を完全不活化したiPS細胞に対して，安定的な培養条件の樹立を行えるように，機能解析の追加を行う。この事で、腫瘍血管新生の更なる機序解明を行っていき、最終的には、新規の腫瘍血管新生抑制療法の構築を行っていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度は、次世代シークエンサの解析を行う予定で、そのために、解析料がかかる予定であったが、解析対象となる細胞が安定的に樹立できないために、滞っている状況である。
次年度以降に、安定的な細胞培養条件の樹立を行い、次世代シークエンサの解析を行っていく予定である。
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