くも膜下出血の新規予後予測アプローチと、急性期脳損傷に対する革新的応用治療の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16566
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高瀬 創 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (00549975)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: くも膜下出血 / 急性期脳損傷 / 分子メカニズム / 血管内皮 / 神経炎症 / ミクログリア / cell-cell interaction / translational study

研究実績の概要

血管内皮細胞の接着結合分子VE-cadherinは、BBBの恒常性維持という本来の役割だけでなく、全身性炎症性疾患において細胞外部分が遊離して新たな生物学的な機能を有することが近年示唆された。本研究では、炎症性メカニズムが大きく関与する中枢神経系の代表的疾患である「くも膜下出血」における同分子の役割について、臨床研究と基礎研究を用いたReverse-translational Studyの手法を用いて解析と考察を行った。臨床面では、くも膜下出血の急性期における髄液中可溶性VE-cadherin濃度が、長期的予後と負の相関を有することが示された。一方で、初代培養細胞とモデル動物を用いた基礎研究では、同分子がミクログリアの炎症性活性を惹起していることが示唆され、くも膜下出血における新たな炎症障害性メカニズムの存在が明らかとなった。この血管内皮細胞ーミクログリアの新たなcell-cell interactionの役割を追求することで、中枢神経系における新たな治療戦略を展開できる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital
• [雑誌論文] Soluble vascular endothelial-cadherin in CSF after subarachnoid hemorrhage. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Chou SH, Hamanaka G, Ohtomo R, Islam MR, Lee JW, Hsu L, Mathew J, Reyes-Bricio E, Hayakawa K, Xing C, Ning MM, Wang X, Arai K, Lo EH, Lok J.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 94(12) ページ: e1281-e1293
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000008868.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial responses after phagocytosis: Escherichia coli bioparticles, but not cell debris or amyloid beta, induce matrix metalloproteinase-9 secretion in cultured rat primary microglial cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka G, Kubo T, Ohtomo R, Takase H, Reyes-Bricio E, Oribe S, Osumi N, Lok J, Lo EH, Arai K.
  • 雑誌名: Glia 巻: 68(7) ページ: 1435-1444
  • DOI: 10.1002/glia.23791.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Axonal regeneration and functional recovery driven by endogenous Nogo receptor antagonist LOTUS in a rat model of unilateral pyramidotomy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno R, Takase H*, Suenaga J, Kishimoto M, Kurihara Y, Takei K, Kawahara N, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 323 ページ: 113068
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.113068.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Translating concepts of neural repair after stroke: Structural and functional targets for recovery. (2020)
  • 著者名/発表者名: Regenhardt RW, Takase H, Lo EH, Lin DJ.
  • 雑誌名: Restorative Neurology and Neuroscience 巻: 38(1) ページ: 67-92
  • DOI: 10.3233/RNN-190978.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Thiel's embalming method with additional intra-cerebral ventricular formalin injection (TEIF) for cadaver training of head and brain surgery. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyake S, Suenaga J, Miyazaki R, Sasame J, Akimoto T, Tanaka T, Ohtake M, Takase H, Tateishi K, Shimizu N, Murata H, Funakoshi K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Anatomical Science International 巻: N/A ページ: N/A
  • DOI: 10.1007/s12565-020-00545-z.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Treadmill Exercise Suppresses Cognitive Decline and Increases White Matter Oligodendrocyte Precursor Cells in a Mouse Model of Prolonged Cerebral Hypoperfusion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo R, Kinoshita K, Ohtomo G, Takase H, Hamanaka G, Washida K, Islam MR, Wrann CD, Katsuki H, Iwata A, Lok J, Lo EH, Arai K.
  • 雑誌名: Translational Stroke Research 巻: Oct 12 ページ: N/A
  • DOI: 10.1007/s12975-019-00734-7.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oxidative stress-responsive apoptosis inducing protein (ORAIP) plays a critical role in cerebral ischemia/reperfusion injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto M, Suenaga J, Takase H, Araki K, Yao T, Fujimura T, Murayama K, Okumura K, Ueno R, Shimizu N, Kawahara N, Yamamoto T, Seko Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9(1) ページ: 13512
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50073-8.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] White matter damage and microglial alterations after concussive brain injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Ohtomo R, Wang X, Lo EH, Chung JY, Whalen MJ, Arai K, Lok J
  • 学会等名: BRAIN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Treadmill exercise suppresses cognitive decline and increases white matter oligodendrocyte precursor cells in a mouse model of prolonged cerebral hypoperfusion (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo R, Ohtomo G, Takase H, Hamanaka G, Iwata A, Lok J, Lo EH, Arai K
  • 学会等名: BRAIN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Biphasic roles of pentraxin 3 in cerebrovascular responses after white matter stroke (2019)
  • 著者名/発表者名: Shindo A, Ohtomo R, Takase H, Hamanaka G, Maki T, Egawa N, Lok J, Tomimoto H, Lo EH, Arai K
  • 学会等名: BRAIN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Microglial responses after phagocytosis: e. coli bioparticles, but not cell debris or amyloid beta, induce matrix metalloproteinase-9 secretion in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka G, Ohtomo R, Takase H, Lok J, Lo EH, Arai K
  • 学会等名: BRAIN 2019
  • 国際学会