| 研究課題/領域番号 |
18K16595
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| 研究機関 | 獨協医科大学 |
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研究代表者 |
永石 雅也 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (40364632)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ZEB2陰性発現 / ZEB1陽性発現 / TGF / VEGF / FGF |
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| 研究実績の概要 |
本研究は神経膠腫の中でも悪性度の高い腫瘍亜型である神経膠肉腫の発生メカニズム解明を目的としている。これまでの研究で我々は、分化した星細胞系腫瘍細胞が間葉系細胞へ形質転化する可能性を示した。具体的には上皮間葉系移行関連転写因子である、Slug, Twistが神経膠肉腫の間葉系成分に限局して発現していた。昨年度の実験で、上皮間葉系移行関連転写因子で、他癌種にてその発現が確認されているZEB1/ZEB2の発現解析を行い、ZEB1発現は通常の神経膠腫細胞で発現が確認されたが、ZEB2の発現は見られなかった。間葉系移行に関連する転写因子ZEB1は通常の神経膠腫細胞にも発現しており、肉腫様細胞への分化誘導への関連性は薄いと考えられた。一方でZEB2は神経膠腫細胞での発現はなく、同分子の形質転換への関連性が示唆された。
本年はさらに症例数を増やし神経膠腫における上皮間葉系以降関連転写因子及びその下流の分子の発現解析を行った。結果Slug, Twistは全例で発現がなく、ZEB1は全例50%以上の腫瘍細胞で発現、ZEB2は30％の症例で50%以上の腫瘍細胞発現が観察された。下流分子であるE-cadherin, N-cadherin, MMP2の発現はいずれも観察されず、MMP9が40%の症例で観察された。また上流因子としてMAPK, PI3K/Akt, Smad, TGFβ, FGF, VEGF発現解析を行ったが、肉腫細胞に限局的に発現する分子は認められなかった。本年度の実験結果では上流因子の確定に至らなかったが、転写因子としてZEB2の関与、下流因子としてMMP2の関与が明らかになった。一般的な上皮間葉系移行に関与するcadherinの発現・スイッチが、神経膠腫の形質転換に関与していないことも重要な結果であった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は神経膠腫における上皮間葉系移行関連転写因子、及びその下流分子の発現解析結果が得られた。前研究結果と合わせ、神経膠腫細胞における間葉系移行メカニズムでは、Slug, Twist, ZEB2などの転写因子が関与しており、他の癌腫で見られるN-cadherinへのcadherin switchではなく、MMP発現を介した間葉系への形質転換が考えられた。
神経膠肉腫における、上流刺激因子にあたるMAPK, PI3K/Akt, Smad, TGFβ, FGF, VEGF発現解析では、肉腫細胞のみ限局的に発現する分子はなく、上流因子の同定は困難であった。
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| 今後の研究の推進方策 |
MAPK, PI3K/Akt, Smad, TGFβ, FGF, VEGF発現の解析し、神経膠腫におけるsignaling pathwayの全体像を明らかにする計画であったが、今年度までに解析した上流因子の発現は一様で、その関連性の判断が困難であった。p53がmiR-200, miR-34を介し間葉系移行を促すとの報告があり、p53の発現・遺伝子異常の解析を行う準備を現在進めている。p53発現とSlug, Twist, ZEB2発現と相関関係が見られれば、micro arrayを用いたmiR発現解析を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していた実験スケジュールに少々の遅れが出ており、来年度実験に必要な物品を購入する予定となっています。
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