ミトコンドリアNEETの標的化による骨肉腫治療の研究

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16671
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 岸 真五 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (50790341)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / エネルギー代謝 / 酸化ストレス / ミトコンドリア結合分子 / プテロスチルベン

研究実績の概要

ミトコンドリアはエネルギー産生の場である一方で活性酸素（ROS）が産生される。癌はWarburg効果と呼ばれる解糖系優位の代謝を行っているとされてきたが、近年癌幹細胞ではミトコンドリア優位の代謝を行っているという報告が相次いでなされている。我々は癌幹細胞が至適なROSレベルを保ちながらATP産生を行うミトコンドリア制御機構を持つのではないかと考えた。ミトコンドリアのATP合成酵素の阻害剤であるpterostilbene（PTE）処理によってSaOS2 , U2OS骨肉腫細胞のmitochondrial ROSの産生は上昇し、幹細胞マーカーの発現、スフェア形成能は低下した。この時の酸素消費量はPTE投与により減少したが、VitE投与により回復したことから活性酸素によりミトコンドリア呼吸が抑制されたことが示唆された。細胞内でミトコンドリアは小胞体に繋留され存在するが、その繋留分子のPDZD8に着目した。PDZD8KDにおいて基礎呼吸、活性酸素量は変化しなかったが、PTE投与下のstress conditionにおいて酸素消費量の抑制が消失しROSの上昇と細胞毒性の増強、幹細胞性の低下が見られた。以上から小胞体を介したミトコンドリアのROS-ATPバランスの制御系が存在し、癌幹細胞の代謝形質にかかわっていることが示唆された

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

MAMの新規分子であるPDZD8について検討を行い、ミトコンドリア・酸化的リン酸化との関係に種々の知見が得られた。

今後の研究の推進方策

次年度はPDZD8などMAM分子の機能調節機構について検討を行う。

研究成果

• [国際共同研究] 南通大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 南通大学
• [雑誌論文] Targeting claudin-4 enhances CDDP-chemosensitivity of gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Y, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Kishi S, Mori S, Goto K, Yasui W, Sho M, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 2189-2202
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26758
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concurrent expression of CD47 and CD44 in colorectal cancer promotes malignancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H, Luo Y, Goto K, Nishiguchi Y, Mori S, Nakashima C, Mori T, Miyagawa Y, Kawahara I, Fujii K, Kishi S, Tatsumoto N, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Magnetic hyperthermia using self-controlled heating elements consisting of Fe-Al milling alloy induces cancer cell apoptosis while preserving skeletal muscle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawahara I, Goto K, Kodama K, Luo Y, Fujiwara-Tani R, Mori T, Miyagawa Y, Tanaka H, Kodama H, Hirayama A, Hosoito N, Taniguchi Y, Miki Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intermittent calorie restriction enhances epithelial-mesenchymal transition through alteration of energy metabolism in a mouse tumor model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusuoka O, Fujiwara-Tani R, Nakashima C, Fujii K, Ohmori H, Mori T, Kishi S, Miyagawa Y, Goto K, Kawahara I, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 52 ページ: 413-423
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of cytosolic malic enzyme (ME1) is associated with disease progression in human oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Yamamoto K, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Matsushima S, Fujii K, Ohmori H, Sasahira T, Sasaki T, Kitadai Y, Kirita T, Kuniyasu H*
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 ページ: 2036-2045
  • DOI: 10.1111/cas.13594
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pro-metastatic signaling of elaidic acid, a trans fatty acid, is associated with lipid rafts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Nakashima C, Sasaki T, Kuniyasu H*
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 15 ページ: 4423-4426
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7817
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of the long-chain fatty acid receptor GPR40 was associated with cancer progression in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Kishi S, Fujiwara-Tani R, Luo Y, Kawahara I, Goto K, Fujii K, Ohmori H, Kuniyasu H*
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 15 ページ: 8641-8646
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of intranuclear angiotensin-II type 2 receptor in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushima-Otsuka S, Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Ohmori H Nakashima C, Kishi S, Nishiguchi Y, Fujii K, Luo Y, Kuniyasu H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 36561-36574
  • DOI: org/10.18632/oncotarget.26337
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intake of medium-chain fatty acids induces oxidative stress and to atrophy the myocardium (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Y, Mori T, Goto K, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Sasaki T, Fujii K, Ohmori H, Kawahara I, Kuniyasu H*
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: 17 ページ: 258
  • DOI: org/10.1186/s12944-018-0908-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-claudin-4 extracellular domain antibody enhances the antitumoral effects of chemotherapeutic and antibody drugs in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Ohmori H, Nishiguchi Y, Kishi S, Mori S, Goto K, Kondoh M, Kuniyasu H*
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 37367-37378
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26427
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Dual inhibition of distinct metabolic features targets osteosarcoma stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Honoki K, Tsukamoto S, Fujii H, Kondo Y, Tanaka Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019, Atlanta, 2019.3.29-4.3
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリア代謝を標的とした肉腫治療の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸 真五、朴木寛也、城戸顕、辻内俊文、田中康仁、國安弘基
  • 学会等名: 第3回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 招待講演
• [備考] 奈良県立医科大学分子病理学HP
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/