|
前立腺癌の去勢抵抗性獲得機序の一つとして、C末端のアンドロゲン結合部位を持たずに恒常的活性状態となる、アンドロゲン受容体スプライスバリアント（AR-Vs）が注目されている。熱ショック蛋白質90（Heat shock protein90: HSP90）はアンドロゲン受容体（AR-FL）の成熟・安定化に重要であり、HSP90阻害剤はAR-FLを低下させ、前立腺癌に対する抗腫瘍効果を示す。しかしながら、HSP90はAR-FLのC末端に結合するため、AR-Vsの安定化には関与せず、AR-Vsの成熟・安定化には他のHSPが重要であると考えられている。熱ショック因子（Heat shock factor1: HSF1）は全てのHSPの発現を調節する転写因子であり、その阻害はAR-FLのみならずAR-Vsの発現低下をもたらす可能性がある。
初年度の成果として、HSF1ノックダウンおよびHSF1阻害剤によるHSP抑制効果、AR-Vs抑制効果を確認した。次年度の追加実験として、AR非発現株PC-3を用いたAR-FLおよびAR-Vsの強制発現実験を行い、HSF1阻害剤によりAR-Vs抑制効果を確認した。
初年度にアンドロゲン非依存性細胞株22rv1（AR-FL発現、AR-Vs発現）のAR-Vs抑制効果が高いことが見いだされたHSF1阻害剤Triptolideと、HSP90阻害剤（STA-9090）の併用療法の効果を、22rv1マウス皮下腫瘍モデルにて検証した。TriptolideとSTA-9090の併用により腫瘍細胞内におけるAR-FLおよびAF-Vs蛋白発現量は濃度依存的に抑制された（Western blot）。TriptolideとSTA-9090の併用は、マウス皮下腫瘍モデルの増殖に対して相加的な腫瘍抑制効果を示した。有効投与濃度において、明らかな有害事象は認めず、AR-Vs発現を伴う去勢抵抗性前立腺癌に対する有効な治療法となる可能性が示唆された。
|
