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2019 年度 実績報告書

スフェロイド形成細胞の形態変化に着目した、卵巣癌腹膜播種進展の病態解明と治療開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K16757
研究機関東京大学

研究代表者

田口 歩  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60756782)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
キーワードKRAS / スフェロイド / 腹膜播種 / 分子標的薬
研究実績の概要

2018年度に検討したマイクロアレイの結果、マウス卵巣癌細胞株であるID8やID8-KRASはスフェロイド形成株になる際にグルタミン代謝経路が亢進することがわかった。このため、スフェロイド培養には特にグルタミンが必須である可能性を考慮し、グルタミン欠乏培地での培養を行った。この結果、ID8-MYC, ID8-KRASではグルタミン欠乏培地での顕著なスフェロイド形成阻害を認めた。このことより、スフェロイド状態での増殖にはグルタミンが不可欠であることが示唆された。
また本年度は、2018年度より試みていたshCXCL17を用いて、in vivoにおける腹膜癌モデルの検討を行った。その結果、shCXCL170ID8-KRAS株ではID8-KRASに比べて有意に腹膜播種形成は阻害された。ただし、shCXCL17-ID8細胞株においてはID8細胞に比べて腹膜播種形成に違いは認めなかった。次にID8-KRAS細胞とshCXCL17-ID8-KRAS細胞を用いて、腹腔内環境の変化を検討した。これらの検討に先駆け、申請者らはID8-KRAS細胞由来の腹膜播種形成に伴い、腹腔内の骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC, CD11b+Ly6G+Ly6Clow)の割合が増加することを見出した。さらに、このMDSC分画の増加はshCXCL17-ID8-KRAS株で有意に抑制されることを見出した。
次に申請者らは、ID8株においても同様に腹腔内環境を検討した。ところが、shCXCL17-ID8株由来のマウスモデルにおいても、腹水中のCXCL17濃度の上昇を認め、CXCL17のノックダウンが不十分であることが示唆された。このため、申請者らはCRISPR-Cas9技術を用いてCXCL17-ノックアウト株(CXCL17-KO株)の作成に取り組んだ。しかし、ID8株ではミスマッチ導入効率が低く、ホモCXCL17-KO株の作成に至らなかった。
上記結果より、少なくとも、ID8-KRAS株においては、CXCL17ノックダウンが腹膜癌形成を抑制し、またその機序の一つとして、MDSCの遊走を抑制している可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 1件)

  • [雑誌論文] Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations2019

    • 著者名/発表者名
      Inoue Satoshi、Hirota Yasushi、Ueno Toshihide、Fukui Yamato、Yoshida Emiko、Hayashi Takuo、Kojima Shinya、Takeyama Reina、Hashimoto Taiki、Kiyono Tohru、Ikemura Masako、Taguchi Ayumi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 10 ページ: 5785

    • DOI

      10.1038/s41467-019-13708-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Interleukin‐17 is associated with expression of programmed cell death 1 ligand 1 in ovarian carcinoma2019

    • 著者名/発表者名
      Aotsuka Aeri、Matsumoto Yoko、Arimoto Takahide、Kawata Akira、Ogishima Juri、Taguchi Ayumi、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Mori‐Uchino Mayuyo、Tsuruga Tetsushi、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 110 ページ: 3068~3078

    • DOI

      10.1111/cas.14174

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Endometriosis Triggers Excessive Activation of Primordial Follicles via PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 Pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Arisa、Koga Kaori、Satake Erina、Makabe Tomoko、Taguchi Ayumi、Miyashita Mariko、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Yoshino Osamu、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
    • 雑誌名

      The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

      巻: 104 ページ: 5547~5554

    • DOI

      10.1210/jc.2019-00281

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Histone methyltransferase SMYD2 selective inhibitor LLY-507 in combination with poly ADP ribose polymerase inhibitor has therapeutic potential against high-grade serous ovarian carcinomas2019

    • 著者名/発表者名
      Kukita Asako、Sone Kenbun、Oda Katsutoshi、Hamamoto Ryuji、Kaneko Syuzo、Komatsu Masaaki、Wada Miku、Honjoh Harunori、Kawata Yoshiko、Kojima Machiko、Oki Shinya、Sato Masakazu、Asada Kayo、Taguchi Ayumi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 513 ページ: 340~346

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.03.155

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A low albumin to globulin ratio with a high serum globulin level is a prognostic marker for poor survival in cervical cancer patients treated with radiation based therapy2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Yasunori、Taguchi Ayumi、Shimizuguchi Takuya、Nakajima Yujiro、Takao Maki、Kashiyama Tomoko、Furusawa Akiko、Kino Nao、Yasugi Toshiharu
    • 雑誌名

      International Journal of Gynecologic Cancer

      巻: 29 ページ: 17~22

    • DOI

      10.1136/ijgc-2018-000025

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lymphopenia after induction chemotherapy correlates with incomplete surgical resection in patients with advanced ovarian cancer.2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Y, Taguchi A, Takao M, Kashiyama T, Furusawa A, Uno M, Okada S, Kino N, Yasugi T.
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol

      巻: 24 ページ: 428~436

    • DOI

      10.1007/s10147-018-1374-4

    • 査読あり

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公開日: 2021-01-27  

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