研究課題
本研究課題では、稀な卵巣成熟嚢胞性奇形腫悪性転化症例における、網羅的に遺伝子変異、融合遺伝子を検索し、同定された遺伝子異常をin vitro/vivoで評価することで、悪性転化の発生機序を解明し、新規治療戦略を構築することを目的とした。前年度までの成果で、卵巣成熟嚢胞性奇形腫悪性転化症例8例に対して網羅的ゲノム解析、6例に対してRNA解析を行い、TCGAなどの大規模データセット比較することにより、本疾患における分子生物学的特徴を明らかにした。さらに24例に対して免疫染色を行うことで、網羅的解析から得られた結果の検証を行った。これまでの成果の重要な点として、卵巣成熟嚢胞性奇形腫から発生した扁平上皮癌において、TP53、PIK3CAの病的遺伝子変異が高頻度に起こっていること、遺伝子発現パターンが肺から発生した扁平上皮癌と類似していること、XCL1がほかの癌に比べて著しく高く発現していること、またXCL1発現が、免疫療法の治療の有効性と関連する腫瘍CD8陽性リンパ球の浸潤、および腫瘍PD-L1発現と相関していることを明らかにしている。本疾患の分子生物学的特徴をまとめた前年度までの成果は、癌専門誌であるOncogene誌に採択となっている。前年度からの課題として、悪性転化の機序の解明が不十分であること、本疾患におけるXCL1の高発現の重要性をin vitro/vivo実験で検証できていないことがある。そこで、最終年では悪性転化の発生機序や腫瘍内の不均一性について明らかにするため、新規症例に対してレーザーマイクロダイセクションを用いた、同一腫瘍内のマルチサンプリングを行い、網羅的解析を行い現在データ解析中である。また、新規症例から実験リソースの作成を進めており、1症例の臨床検体から患者腫瘍移植マウスモデルの樹立をした。今後、実験リソースを用いた検証を進めていく予定である。
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Oncogene
巻: 39 ページ: 3541～3554
10.1038/s41388-020-1237-0
