卵巣癌の微小環境をターゲットとした層別化による個別化治療の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16769
• 研究機関: 滋賀県立総合病院(研究所)
• 研究代表者: 村上 隆介 滋賀県立総合病院(研究所), その他部局等, 科長 医長 (40782363)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 卵巣癌 / 腫瘍微小環境 / トランスレーショナルリサーチ / CD276

研究実績の概要

本研究の目的は卵巣癌の微小環境をターゲットとした層別化による個別化治療の開発を行うことである。卵巣癌の高異型度漿液性癌の遺伝子発現解析により、がんと微小環境を反映したシグナルを特徴とする４つのサブタイプが存在することが明らかとなった。研究代表者は遺伝子発現サブタイプを背景とした卵巣がんの腫瘍微小環境に基づく新しい病理組織学的細分類を構築し、最も予後不良であるMesenchymal遺伝子発現サブタイプを反映するMesenchymal transition（MT）タイプがタキサン感受性があることを見出し、JGOG3016A1試験を立ち上げ、従来の化学療法よりもタキサンの総投与量を増量したdose dense タキサン治療がMTタイプで無増悪生存期間を有意に改善することを証明し報告した。
Mesenchymalとは上皮間葉転換（EMT）を特徴とする浸潤能や転移能の高い悪性度の高い癌の性格で、間質細胞との相互作用により病理学的には間質反応と呼ばれる所見を特徴とする。
一方最も予後良好である免疫原性の高いImmunoreactiveタイプを反映するImmune reactive（IR）タイプにはリンパ球を主体とする免疫反応浸潤が癌およびがん周辺に著明に認められ比較的なだらかな浸潤形態をとることを特徴とする。
本研究では予後不良なMTタイプで高発現し、予後良好なIRタイプで低発現している分子
を網羅的遺伝子発現解析を行い、免疫チェックポイント分子であるCD276/B7-H3(B7H3)に着目し、MTタイプをIRタイプに近づける治療を開発することを試みた。卵巣癌マウスモデルでB7H3をノックアウトすることで、腫瘍のB7H3が免疫抑制系細胞の骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC）が減少することを確認し、B7H3が腫瘍細胞におけるCCL2の分泌を介してMDSCを誘導しうることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-VEGF therapy resistance in ovarian cancer is caused by GM-CSF-induced myeloid-derived suppressor cell recruitment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horikawa N, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Ukita M, Hosoe Y, Koshiyama M, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: Mar;122(6) ページ: 778-788
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0725-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mesenchymal transition subtype more responsive to dose dense taxane chemotherapy combined with carboplatin than to conventional taxane and carboplatin chemotherapy in high grade serous ovarian carcinoma: A survey of Japanese Gynecologic Oncology Group study (JGOG3016A1). (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Matsumura N, Michimae H, Tanabe H, Yunokawa M, Iwase H, Sasagawa M, Nakamura T, Tokuyama O, Takano M, Sugiyama T, Sawasaki T, Isonishi S, Takehara K, Nakai H, Okamoto A, Mandai M, Konishi I.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: May;153(2) ページ: 312-319
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.02.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] VISTA expressed in tumour cells regulates T cell function. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mulati K, Hamanishi J, Matsumura N, Chamoto K, Mise N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Horikawa N, Murakami R, Taki M, Budiman K, Zeng X, Hosoe Y, Azuma M, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: Jan;120(1) ページ: 115-127
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0313-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquisition of a side population fraction augments malignant phenotype in ovarian cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanoi K, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Hosoe Y, Murphy SK, Konishi I, Mandai M, Matsumura N.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: Oct 2;9(1) ページ: 14215
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50794-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of secondary cytoreductive surgery for recurrent ovarian, tubal, or peritoneal cancer in Tian-model low-risk patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: So M, Miyamoto T, Murakami R, Abiko K, Hamanishi J, Baba T, Mandai M.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol. 巻: Nov;30(6) ページ: e100
  • DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e100
  • 査読あり
• [学会発表] 卵巣高異型度漿液性癌の細病理分類Mesenchymal Transition typeに対するBevacizumab併用化学療法の有用性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 村上 隆介
  • 学会等名: 第1回婦人科がんゲノム研究会
• [学会発表] CD276 expression on ovarian cancer induces infiltration of myeloid derived suppressor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Taito Miyamoto, Ryusuke Murakami,
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会