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高異型度漿液性癌（HGSC）の病態がマウス由来正常卵管オルガノイドを用いて再現可能かを検証するために、レンチウイルスを用いてcDNAおよびshRNAを導入することで、Trp53欠失を軸とした遺伝子異常を再現し、ヌードマウス皮下での腫瘍原性を評価した。Trp53単独の欠失では腫瘍原性は確認されなかったが、さらにHGSCで高頻度に異常を認めるPI3K/RASシグナル経路の異常を再現することで、上皮内腺癌、腺癌、癌肉腫が誘導された。一方、頻度の低い遺伝子異常の導入では悪性腫瘍は誘導されなかった。オルガノイドのゲノムPCRを行ったところ、皮下接種前ではTrp53コンディショナルアレルの組換えを起こしていない細胞が残存していたが、皮下腫瘍由来オルガノイドでは組換えを起こしたTrp53欠失細胞のみであった。このことから、卵管上皮の発がんにTrp53欠失が重要な役割を担っていることが示唆された。また、オルガノイドの遺伝子発現解析を行ったところ、皮下接種前後および遺伝子異常の組み合わせによって遺伝子発現プロファイルが異なることが明らかとなった。以上の結果から、マウス由来正常卵管オルガノイドを用いたex vivo発がんモデルを確立したと結論した。
さらに、卵管上皮細胞におけるTrp53変異と発がんとの関連を評価するため、変異型Trp53コンディショナルノックインマウスをその他の遺伝子改変マウスと交配することで、実験に必要なマウスの作出を試みたが、今のところ効率的に雌マウスを作出するに至っていない。また、作出できた一部のマウスから樹立した卵管オルガノイドにCreを導入したが、コンディショナルアレルの組換えをDNAおよびタンパク質レベルで確認できていない。他臓器由来オルガノイドでも同様の結果が得られており、特定の遺伝子異常の組み合わせによって生じる現象なのかなど原因解明を進めている。
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