DNAメチル化異常特性とHPV感染による中咽頭癌の層別化と発癌機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K16831
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中川 拓也 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (50813531)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 中咽頭癌 / DNAメチル化 / HPV / エピゲノム / 層別化マーカー

研究実績の概要

HPVという革新的な予後予測因子の背景に存在する新たな発癌分子機構を探索し、リスク層別化による治療の最適化を行うため、申請者らはHPV感染とDNAメチル 化の関係に着目した。170例の中咽頭癌に対して網羅的DNAメチル化解析の後にクラスター解析を行ったところ、中咽頭癌は4群に分類され、HPV関連中咽頭癌、 HPV陰性中咽頭癌それぞれにおいて異なる2つのエピジェノタイプが存在することが明らかとなった。特にHPV(+)高メチル化群は予後良好と、HPV(-)中メチル化群 は予後不良と有意に相関し、HPV(+)群のみならずHPV(-)群においても中等度リスクを反映するサブタイプが存在した。同検体に対して施行したターゲットエクソンシークエンスでは、HPV(+)群、HPV(-)群それぞれの2群間に有意な遺伝子変異の違いは存在しなかった。すなわち、これまで困難であった中咽頭癌 の予後層別化が、エピゲノム情報により初めて詳細に予後層別化されることが明らかとなった。 さらに、これらの各群を層別化する代表的マーカー遺伝子の探索とその妥当性を検証するために、パイロシークエンス法による解析を行った。高メチル化マー カーの感度は79%、特異度100%で、中メチル化マーカーでは感度88%、特異度100%であった。ROC曲線のAUC値はそれぞれ0.969、0.952と高精度のマーカーであるこ とが確認された。これらのマーカー遺伝子を用いることで比較的簡便に層別化を行うことが可能となり、治療層別化の一助となる。これらの結果から、これまで に解明された分子経路に加え、独自の新規治療戦略の基盤が構築され、より明瞭な治療層別化の足掛かりとなることが期待される。これらの成果はInt. J. Cancer誌に掲載予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Stratification of HPV-associated and HPV-negative oropharyngeal squamous cell carcinomas based on DNA methylation epigenotypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuya Nakagawa, Keisuke Matsusaka, Kiyoshi Misawa, Satoshi Ota, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Naoki Kunii, Daiju Sakurai, Toyoyuki Hanazawa, Hisahiro Matsubara, Yoshitaka Okamoto, Atsushi Kaneda
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of epigenetic prediction markers for irradiation efficacy against oropharyngeal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Kurokawa , Takuya Nakagawa , Keisuke Matsusaka , Masaki Fukuyo , Masato Mima , Kiyoshi Misawa , Bahityar Rahmutulla , Jun-ichiro Ikeda , Toyoyuki Hanazawa , Yoshitaka Okamoto , Atsushi Kaneda
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropeptide receptor genes GHSR and NMUR1 are candidate epigenetic biomarkers and predictors for surgically treated patients with oropharyngeal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Misawa, Masato Mima , Satoshi Yamada , Yuki Misawa , Atsushi Imai , Daiki Mochizuki , Takuya Nakagawa , Tomoya Kurokawa , Miki Oguro , Ryuji Ishikawa , Yuki Yamaguchi , Shiori Endo , Hideya Kawasaki , Takeharu Kanazawa , Hiroyuki Mineta
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 中咽頭癌のエピゲノム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川拓也
  • 雑誌名: 千葉医学 巻: 98 ページ: 15-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Hydroxymethylcytosine and ten-eleven translocation dioxygenases in head and neck carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Misawa K, Yamada S, Mima M, Nakagawa T, Kurokawa T, Imai A, Mochizuki D, Morita K, Ishikawa R, Endo S, Misawa Y.
  • 雑誌名: J Cancer 巻: 10 ページ: 5306-5314
  • DOI: 10.7150/jca.34806.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SALL2 Is a Novel Prognostic Methylation Marker in Patients with Oral Squamous Carcinomas: Associations with SALL1 and SALL3 Methylation Status. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Mochizuki D, Misawa Y, Nakagawa T, Endo S, Mima M, Yamada S, Kawasaki H, Kanazawa T, Misawa K.
  • 雑誌名: DNA Cell Biol 巻: 38 ページ: 678-687
  • DOI: 10.1089/dna.2018.4597.
  • 査読あり
• [学会発表] ChIP-seqを用いたレチノイン酸の抗腫瘍効果の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川拓也, 松坂恵介, 福世真樹, 美馬勝人, 黒川友哉, 國井直樹, 櫻井大樹, 三澤清,花澤豊行, 岡本美孝, 金田篤志
  • 学会等名: 第120回日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会
• [学会発表] (シンポジウム3) HPV関連中咽頭癌の治療層別化へ向けて：網羅的ゲノム・エピゲノム解析に基づいた層別化マーカーの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川拓也, 花澤豊行, 三澤清, 櫻井大樹, 岡本美孝, 金田篤志.
  • 学会等名: 第43回日本頭頸部癌学会
• [学会発表] Elucidation of antitumor effect of retinoic acid using ChIP-seq. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuya Nakagawa, Yasunobu Mano, Masaki Fukuyo, Masato Mima, Tomoya Kurokawa, Daiju Sakurai, Toyoyuki Hanazawa, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [図書] 遺伝子医学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志、松坂恵介、岡部篤史、中川拓也、畑敦、杉浦正洋
  • 総ページ数: 168
  • 出版者: メディカルドゥ
  • ISBN: 978-4-909508-05-8