| 研究課題/領域番号 |
18K16875
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
佐藤 拓 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50779808)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 熱性喉頭粘膜障害 / TGF-β / TGF-β阻害薬 / サイトカイン / 熱傷 / 気道狭窄 / 喉頭狭窄 |
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| 研究実績の概要 |
機序の解明：喉頭粘膜の炎症や外傷、熱傷などによる喉頭瘢痕・線維化は、臨床において非常に治療に難渋し、音声や気道管理面で著しくQOL を損なう病態である。そこで、喉頭瘢痕形成予防や治療法の開発が求められている。これまでの研究成果をもとに、熱性喉頭組織障害の線維化における経時的な組織学的変化・分子生物学的なメカニズムの更なる解明や治療介入による効果の検証を行うことを目的に、動物モデルを作製し、膠原繊維や弾性線維などの組織学的解析と炎症細胞浸潤や炎症性サイトカインなどの分子機構の分子生物学的解析を行う。
治療効果の検証：熱傷モデル喉頭では、急性期・慢性期にTGF-βの増加がみられ、TGF-βを抑制することが線維化・瘢痕形成抑制効果に繋がる可能性が期待できる。臨床応用可能な治療として、TGF-β阻害薬の投与による線維化抑制効果を検証することを目的とする。
臨床への応用：研究成果をもとに、ヒトの喉頭瘢痕治療への応用をすすめる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
喉頭熱傷障害モデル作成につき様々なタイムポイントで予備実験を行い、適切なタイムポイントと考えられるDay1、Day3、Day7、Day28とした。
組織学的解析として、HE染色では、上皮・皮下・筋肉・軟骨の変化の概要が再現性をとれて観察できており、今後学会等で各タイムポイントにおける喉頭組織の変化の概要について発表を検討している。EVG染色では、喉頭組織瘢痕化の評価として、健側/患側における瘢痕部分の面積比として各タイムポイントで計測した(解析ソフトとして、image Jを使用)。各個体による測定誤差を少なくするため、披裂部における3スライスの平均値を算出し、コントロール群と比較し、Day7、Day28で有意差を認めた(P<0.01)。EVG染色による亜急性期～慢性期における瘢痕化の程度の計測方法を確立した。
免疫組織学的解析は、現在炎症細胞浸潤・線維化・薬効判定についてのマーカーの免疫染色を鋭意進めている。
分子生物学解析については、RT-PCRにて、コントロール群と比較して、炎症性マーカー(IL-1b/IL-6)のDay3、Day7での有意な上昇、線維化マーカー(Pdgfa)のDay3、Day28での有意な上昇、ターゲットであるTgfb1のDay3での有意な上昇、Tgfb1rのDay3、Day28での有意な上昇が判明した。
上記結果に基づき、TGF-β阻害薬の選定を現在行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
現状では、当初の予定通りと考えている。喉頭熱傷障害モデルにおける、免疫組織学的解析を推進していき、来年度中には、免疫組織学的解析を終える予定である。候補となる薬剤については、今後投与を行い、喉頭の瘢痕形成予防の可能性につき検証を進めていく。同時に、薬剤の投与回数・量・タイミングの違いによる差異についても検証していくこととする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該助成金が生じた理由としては、前年度残額が少なかったため、薬剤投与後の瘢痕形成予防可能かどうかについてのモデル作成を遂行するには不足していたため、余剰金としていた。次年度は計画通りに計画を進める予定である。
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