| 研究課題/領域番号 |
18K16898
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
山本 圭佑 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50738515)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | シラカバ花粉症 / アレルギー性鼻炎 / 口腔アレルギー症候群 / 機能性リンパ球 / 濾胞ヘルパー T細胞 / Tfh細胞 / Tfh2 シフト |
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| 研究実績の概要 |
我々は現在、季節性アレルギー性鼻炎のシラカバ花粉症の克服に向けて、シラカバ花粉症の病態の解明とともに臨床への応用を目指して研究を遂行している。これまでに以下の内容を明らかにした。1.シラカバ花粉症患者では末梢血中でTfh 細胞サブセットの 1 つである Tfh2 細胞が健常者と比較して増加していた。我々はこの Tfh2 細胞がシラカバ特異的 IgE 抗体の産生に重要な役割を担っており、病態の中心となっていると考えている。2.ダニアレルギーに対するアレルゲン免疫療法を行うと、患者血液中の Tfh2 細胞が減少し Tfh1 細胞が増加することを発見した。つまり、アレルゲン免疫療法がアレルギー性鼻炎の病態に関与する “Tfh2 シフト” を是正していると考えられた。3.アレルゲン免疫療法を行うと 3 か月目で患者血液中の制御性 B 細胞と制御性 T 細胞が増加していた。4.アレルゲン免疫療法 6 か月目で患者血液中の制御性 T 細胞とTfh2 細胞は有意な負の相関を認めた。5.アレルゲン免疫療法 3 か月目で患者血液中の濾胞制御性 T 細胞と Tfh2 細胞は有意な負の相関を認めた。6.アレルゲン免疫療法 12 か月目でダニ特異的 IgE 抗体価の変化率と血液中の制御性 B 細胞の割合の変化率の間に負の相関を認めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの研究成果により、シラカバ花粉症患者では健常者と比較して Tfh2 細胞が増加していること、さらにアレルゲン免疫療法が患者末梢血中の Tfh2 シフトを是正し、免疫反応のブレーキである制御性リンパ球を増加させていることが明らかになった。さらに制御性 T 細胞や制御性 B 細胞が抗原特異的 IgE 産生を制御していることが明らかとなった。これらの結果は、シラカバ花粉症の病態において Tfh2 細胞や制御性リンパ球がどのようにシラカバ特異的 IgE 抗体の産生を制御しているかという、本研究課題の目的を達成する上で重要な知見と考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
1.シラカバ抗原暴露による Tfh 細胞の活性化機構の解析：シラカバ抗原存在下で単離したヒト扁桃リンパ球または末梢血単核球由来の活性化 T 細胞とB 細胞の共培養を行い、抗原特異的 IgE の産生を確認する。同様の系で T 細胞の活性化分子である ICOS や PD-1 の中和抗体による、IgE 抗体産生の変化を検討する。さらにアレルギー性鼻炎モデルマウスを用いた動物実験で同様の変化が見られるかを観察する。
2.Tfh2 細胞の分化誘導機構の解析：ヒト扁桃または末梢血由来のナイーブヘルパー T 細胞から Tfh2 細胞の分化誘導を試みる。TSLP、IL-33 などのアレルギー性炎症に関与する上皮産生サイトカイン、IL-4、IL-13 などの Th2 サイトカイン、ダニ、シラカバ抗原、ヒスタミン、ロイコトリエンなどが Tfh2 細胞への分化に与える影響について検討する。特に Tfh2 細胞への分化、増殖を抑制する働きをもつ物質の発見を試みる。
3.制御性 B 細胞の分化誘導機構の解析：アレルギー性鼻炎患者末梢血から制御性 B 細胞を分離し、マイクロアレイまたはRNAシークエンスで制御性 B 細胞の特異的表面抗原やマスターレギュレーターの検索を行う。その結果をもとに、ヒト扁桃または末梢血由来のナイーブ B 細胞から制御性 B 細胞の分化誘導を試みる。この実験系を利用して、制御性 B 細胞の分化や増殖を促進するようなサイトカインや化合物の検索を行い、候補が同定された場合には、既存薬ライブラリーを用いたスクリーニングを行い、その効果を in vitro の系で確認する。
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