| 研究実績の概要 |
角膜上皮幹細胞疲弊症では幹細胞疲弊に伴う結膜および血管侵入に加えて眼表面上皮の分化異常が生じる。その結果、正常上皮が角化（皮膚化）して高度の角膜混濁をきたし、著明な視力低下を引き起こす。以前に6つのコア転写因子（PAX6, OVOL2, KLF4, SOX9, TP63, MYC）を用いて皮膚線維芽細胞から角膜上皮細胞へのダイレクトリプログラミング（ある分化細胞から違う分化細胞の強制誘導を行う方法）に成功し、これらのコア転写因子が角膜上皮の正常分化を制御することを報告した。しかし、転写因子による遺伝子導入には臨床的ハードルが高いため、低分子化合物による創薬の可能性を探索する必要がある。本研究では低分子化合物を用いて角膜上皮細胞へのダイレクトリプログラミングを行う薬剤を探索する。
角膜上皮細胞へのダイレクトリプログラミングが可能な薬剤開発の可能性を探るために、角膜上皮細胞と病的上皮のモデルである表皮角化細胞のマイクロアレイデータを解析し、角膜上皮細胞で発現が8倍以上高いまたは低い遺伝子を選択した。CMap(The Connectivity Map：ヒト細胞に化合物を作用させて生じる遺伝子発現変化のデータベース)を用いて、角膜上皮細胞で高発現している遺伝子を増強させる低分子化合物を8877選択し、そのうち、Scoreが90以上となり角膜上皮細胞で高発現となる候補低分子化合物を13種類、一方で、Scoreが-90以下となり角膜上皮細胞で低発現となる候補低分子化合物を48種類選択した。
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