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2019 年度 実施状況報告書

知覚神経系によるリンパ管新生の制御とリンパ浮腫治療

研究課題

研究課題/領域番号 18K16994
研究機関北里大学

研究代表者

美島 利昭  北里大学, 医学部, 講師 (00296477)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードリンパ管新生 / CGRP / RAMP1
研究実績の概要

末梢組織で痛みや炎症などの侵害刺激が加わると軸索反射を介して神経節から産生された神経ペプチドであるカルシトニン遺伝子関連ペプチド(Calcitonin gene-related peptide, CGRP)が知覚神経を通して別の末梢神経から遊離される。CGRPはその受容体サブユニットのひとつである受容体活性調節蛋白1(Receptor activity modifying protein 1, RAMP1)に作用する。RAMP1受容体は血管内皮細胞に発現するだけでなく、マクロファージ、リンパ球、樹状細胞などの免疫細胞にも発現して炎症を制御する。炎症時にはリンパ管が新生されて組織液の調節をしているものと考えられるが、この調節機構に内因性のCGRPが関与する可能性がある。われわれは遊離されたCGRPが免疫細胞のRAMP1に作用してリンパ管新生に関与することをマウス尻尾部における2次性リンパ浮腫モデルで見いだした。すなわち、野生型マウスと比較してRAMP1ノックアウトマウスでは尻尾のリンパ浮腫の軽減が遅延した。また尻尾部のリンパ管新生が抑制され、リンパ管新生因子VEGF-C,VEGF-Dが低下した。またリンパ管新生にはマクロファージやリンパ球(T細胞)が関与する可能性を見いだした。そこでリンパ管新生におけるマクロファージの役割を明らかにするために骨髄からマクロファージを採取して検討した。VEGF-C産生はRAMP1に依存して産生されたが、VEGF-Dは関連性がなかった。脾臓由来のT細胞を採取して調べるとRAMP1シグナルに依存してVEGF-CとVEGF-Dが産生されることを見いだした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

RAMP1ノックアウトマウスの誕生、生育などに何らかの不具合があり、十分な検討ができなかった。またRAMP1発現を免疫染色で調べるための抗体も作用が不十分で、他の抗体試薬を外国から輸入手配をして待機しているところである。

今後の研究の推進方策

次年度ではRAMP1ノックアウトマウスが十分に使用できなければ、CGRP受容体拮抗薬(CGRP8-37)を投与することでリンパ管新生の役割を解明する。またこれは、治療的オプションとなる可能性もある。

次年度使用額が生じた理由

購入予定であった消耗品の納入が間に合わなかったために次年度に繰り越した。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2020

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件)

  • [雑誌論文] RAMP1 signaling in immune cells regulates2020

    • 著者名/発表者名
      Tsuru S, Ito Y, Matsuda H, Hosono K, Inoue T, Nakamoto S, Kurashige C, Mishima
    • 雑誌名

      Lab Invest

      巻: 100 ページ: 738-750

    • DOI

      10.1038/s41374-019-0364-0

    • 査読あり / オープンアクセス

URL: 

公開日: 2021-01-27  

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