| 研究課題/領域番号 |
18K17953
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
水之江 雄平 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (80803569)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | リソソーム / オートファジー / コレステロール / 骨格筋 |
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| 研究実績の概要 |
オートファジーは異常なたんぱく質や細胞内小器官を分解することで細胞の恒常性を維持する機構で、その分解機構の中心に『リソソーム』が存在する。申請者らは、代謝性疾患や老化でリソソーム内加水分解酵素カテプシンL（CTSL）の機能異常が見られること、それに伴うオートファジー分解低下により異常ミトコンドリアが蓄積することを見出している。そこで本研究では、『CTSL低下によるリソソーム機能異常が代謝性疾患・老化の病態発症起点となっている』という仮説をたて検証を行っている。すでに代謝性疾患モデルとして、コレステロール合成律速酵素である3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR)を骨格筋特異的にノックアウトとしたマウスを用いた解析を行い、筋線維内でオートファジー異常が生じることを見出している。そこで、これら代謝疾患モデルマウスのより詳細な解析を行うため、時期特異的・骨格筋特異的なHMGCRノックアウトマウスを導入し、HMGCRのノックアウトがオートファジー・リソソーム機能障害の解析を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
時期特異的・骨格筋特異的なHMGCRノックアウトマウスを導入し、HMGCRのノックアウトがオートファジー・リソソーム機能障害の解析を行った。その結果、時期特異的にHMGCRを骨格筋でノックアウトすると、オートファジーマーカーであるLC3が顕著に増加すること、またオートファジーの分解マーカーであるp62タンパク質が顕著に蓄積することを見出した。このことからコレステロール代謝異常はオートファジーに異常を引き起こすことが明らかとなった。
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| 今後の研究の推進方策 |
リソソーム機能異常が代謝性疾患や老化に与える影響を解析するため、今後は加齢モデルマウスにおけるリソソーム機能およびオートファジー変化を骨格筋を用いて解析を行う。またこれまでに得られているコレステロール代謝異常がリソソーム機能に与える影響についても解析を行うため、コレステロール合成律速酵素である3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR)を骨格筋特異的にノックアウトとしたマウスの詳細な解析も行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
物品の調達が予定よりも安価にできたため、ごく僅か残金が生じた。
当年度に生じた未使用額は次年度の物品購入費（分子生物学実験に用いる試薬購入）に使用する予定である。
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