腸管関連リンパ組織内共生細菌アルカリゲネスによる免疫制御機能の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K17997
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 細見 晃司 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, 主任研究員 (00755762)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 共生細菌 / パイエル板 / ワクチン / アジュバント / 粘膜免疫 / LPS / リピドA

研究実績の概要

腸内細菌を介した免疫制御は、アレルギーなどの免疫疾患や糖尿病などの生活習慣病など様々な疾患に関わっていることが分かり、健康科学における新潮流となっている。我々は、腸管管腔だけではなくパイエル板などの腸管リンパ組織の内部にも細菌が共生していることを明らかにし「組織内共生」という新概念を提唱してきた。
最終年度となる本年度は、アルカリゲネスの免疫学的なユニーク性に着目したアジュバント開発に向けた研究を中心に進めた。昨年度までに、アルカリゲネス由来LPSは、樹状細胞などの免疫系を適度に活性化するが、過剰な炎症は惹起しないという特徴を持っていることを報告している。そこで本年度は、アルカリゲネスLPSが経鼻ワクチンにおけるアジュバントとして、抗原特異的なIgA抗体産生ならびにT細胞応答などの免疫応答を増強できることを見出した。さらに、実用化の観点から、大阪大学の深瀬浩一教授らとの共同研究でアルカリゲネスLPSの構造を決定し、その活性中心であるリピドAの化学合成法を確立した。本合成法については試薬メーカーへ技術導出され、2021年8月より実験用アジュバントとして本リピドAの販売が開始されている。このように、本研究では、パイエル板組織内共生菌アルカリゲネスと樹状細胞の相互作用の解析から、アルカリゲネスが炎症を惹起せずに共生できるメカニズムを解明し、その学術知見をアジュバント開発を目指した応用研究へ発展させて、その有効性を示すとともに、実験用アジュバント試薬として実用化の第一歩に繋がった。現在、製薬メーカーとの共同研究により非臨床試験も開始されており、ワクチンアジュバントとして実用化に結び付くように本研究期間終了後も精力的に研究を進めていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Relationships between barley consumption and gut microbiome characteristics in a healthy Japanese population: a cross-sectional study (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Tsubasa、Hosomi Koji、Park Jonguk、Goto Yuka、Nishimura Mao、Maruyama Satoko、Murakami Haruka、Konishi Kana、Miyachi Motohiko、Kawashima Hitoshi、Mizuguchi Kenji、Kobayashi Toshiki、Yokomichi Hiroshi、Kunisawa Jun、Yamagata Zentaro
  • 雑誌名: BMC Nutrition 巻: 8 ページ: 23
  • DOI: 10.1186/s40795-022-00500-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gut Microbiome as a Biomarker of Cancer Progression Among Female Never-smokers With Lung Adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: OTOSHI TAKEHIRO、NAGANO TATSUYA、PARK JONGUK、HOSOMI KOJI、YAMASHITA TOMOYA、TACHIHARA MOTOKO、TABATA TOKIKO、SEKIYA REINA、TANAKA YUGO、KOBAYASHI KAZUYUKI、MIZUGUCHI KENJI、ITOH TOMOO、MANIWA YOSHIMASA、KUNISAWA JUN、NISHIMURA YOSHIHIRO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 42 ページ: 1589～1598
  • DOI: 10.21873/anticanres.15633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Categorization of the Ocular Microbiome in Japanese Stevens?Johnson Syndrome Patients With Severe Ocular Complications (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi、Hosomi Koji、Park Jonguk、Mizuguchi Kenji、Sotozono Chie、Kinoshita Shigeru、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 11 ページ: 741654
  • DOI: 10.3389/fcimb.2021.741654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemically Synthesized Alcaligenes Lipid A as an Adjuvant to Augment Immune Responses to Haemophilus Influenzae Type B Conjugate Vaccine (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Zilai、Hosomi Koji、Shimoyama Atsushi、Yoshii Ken、Sun Xiao、Lan Huangwenxian、Wang Yunru、Yamaura Haruki、Kenneth Davie、Saika Azusa、Nagatake Takahiro、Kiyono Hiroshi、Fukase Koichi、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 12 ページ: 763657
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.763657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide Derived From the Lymphoid-Resident Commensal Bacteria Alcaligenes faecalis Functions as an Effective Nasal Adjuvant to Augment IgA Antibody and Th17 Cell Responses (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang Yunru、Hosomi Koji、Shimoyama Atsushi、Yoshii Ken、Nagatake Takahiro、Fujimoto Yukari、Kiyono Hiroshi、Fukase Koichi、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 699349
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.699349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of gut microbiota of a healthy population and covariates affecting microbial variation in two large Japanese cohorts (2021)
  • 著者名/発表者名: Park Jonguk、Kato Kumiko、Murakami Haruka、Hosomi Koji、Tanisawa Kumpei、Nakagata Takashi、Ohno Harumi、Konishi Kana、Kawashima Hitoshi、Chen Yi-An、Mohsen Attayeb、Xiao Jin-zhong、Odamaki Toshitaka、Kunisawa Jun、Mizuguchi Kenji、Miyachi Motohiko
  • 雑誌名: BMC Microbiology 巻: 21 ページ: 151
  • DOI: 10.1186/s12866-021-02215-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] 12-Hydroxyeicosapentaenoic acid inhibits foam cell formation and ameliorates high-fat diet-induced pathology of atherosclerosis in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagatake Takahiro、Shibata Yuki、Morimoto Sakiko、Node Eri、Sawane Kento、Hirata So-ichiro、Adachi Jun、Abe Yuichi、Isoyama Junko、Saika Azusa、Hosomi Koji、Tomonaga Takeshi、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 10426
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89707-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] ω3 fatty acid metabolite, 12‐hydroxyeicosapentaenoic acid, alleviates contact hypersensitivity by downregulation of <i>CXCL1</i> and <i>CXCL2</i> gene expression in keratinocytes via retinoid X receptor α (2021)
  • 著者名/発表者名: Saika Azusa、Nagatake Takahiro、Hirata So‐ichiro、Sawane Kento、Adachi Jun、Abe Yuichi、Isoyama Junko、Morimoto Sakiko、Node Eri、Tiwari Prabha、Hosomi Koji、Matsunaga Ayu、Honda Tetsuya、Tomonaga Takeshi、Arita Makoto、Kabashima Kenji、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 ページ: e21354
  • DOI: 10.1096/fj.202001687R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide from Gut‐Associated Lymphoid‐Tissue‐Resident <i>Alcaligenes faecalis</i> : Complete Structure Determination and Chemical Synthesis of Its Lipid?A (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama Atsushi、Di Lorenzo Flaviana、Yamaura Haruki、Mizote Keisuke、Palmigiano Angelo、Pither Molly D.、Speciale Immacolata、Uto Tomoya、Masui Seiji、Sturiale Luisa、Garozzo Domenico、Hosomi Koji、et al.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 60 ページ: 10023～10031
  • DOI: 10.1002/anie.202012374
  • 査読あり
• [学会発表] パイエル板組織内共生菌アルカリゲネスのリポ多糖の免疫学的特徴を利用したアジュバント開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細見晃司、下山敦史、柴田納央子、王韻茹、吉井健、長竹貴広、宇戸智哉、山浦遼生、藤本ゆかり、清野宏、深瀬浩一、國澤純
  • 学会等名: 第25回日本ワクチン学会学術集会
• [学会発表] A symbiotic mechanism of intestinal lymphoid tissue resident Alcaligenes by controlling metabolic modification in dendritic cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Hosomi, Takahiro Nagatake, Hiroshi Kiyono, Jun Kunisawa
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Effective and safe adjuvant activity of Alcaligenes LPS and its synthetic lipid A for nasal vaccine. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koji Hosomi1, Yunru Wang, Ken Yoshii, Atsushi Shimoyama, Takahiro Nagatake, Azusa Saika, Tomoya Uto, Haruki Yamaura, Davie Kenneth, Yukari Fujimoto, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase, Jun Kunisawa
  • 学会等名: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society
  • 国際学会
• [図書] 食と腸内細菌から考える健康長寿最前線 (2022)
  • 著者名/発表者名: 細見晃司、國澤純
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: アンチ・エイジング医学
• [図書] 粘膜面における獲得免疫と感染防御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細見晃司、國澤純
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [図書] 腸内細菌の代謝物を介した免疫機能制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉井健、細見晃司、國澤純
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 腸内細菌学雑誌