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本申請課題である「FMO法による相互作用解析情報を用いたファーマコフォアモデリングの提案」では、標的タンパク質に結合する際の化合物の立体障害や、化合物の活性向上のために重要なタンパク質との新たな相互作用の獲得は一切考慮しない従来のファーマコフォアモデリングの改善を行うため、タンパク質と化合物の相互作用エネルギーを定量的に予測するフラグメント分子軌道(FMO)法を用いたファーマコフォアモデリングを提案することを目的としている。
本研究の初年度では、インフルエンザウイルスRNAポリメラーゼのサブユニットの一つであるエンドヌクレアーゼとその阻害剤間の相互作用解析を量子化学的手法であるFMO法、及び古典力学的手法である分子動力学(MD)シミュレーションを用いて解析を行った。この標的タンパク質には、変異が入ることによりウイルスが薬剤耐性を獲得するアミノ酸残基が存在する。そのため、アミノ酸残基の変異によるタンパク質、阻害剤間の相互作用様式の変化、及び標的タンパク質への結合に重要な相互作用の特定は、薬剤耐性を回避するための阻害剤の改善に有用な情報となり得る。
次年度ではタンパク質と阻害剤間の相互作用解析が終了し、標的タンパク質への結合に重要な相互作用の特定、及びアミノ酸残基の変異によるタンパク質阻、害剤間の相互作用様式の変化の予測を行い、アミノ酸残基の変異による結合自由エネルギー変化の予測なども加えて、薬剤耐性を回避する構造最適化のためのファーマコフォアモデリングを行った。
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