研究課題
近年、核酸医薬品の1種であるアンチセンス医薬の開発が目覚ましい進展を遂げており、既に5品目が上市されるなど高い有用性が認められている。一方で、安全性に関しては、ヒトでの臨床試験で自然免疫活性化が要因と考えられる有害事象が認められ開発中止となった品目が存在するなど、多くの問題点がある。アンチセンス医薬品による自然免疫活性化は、Toll様受容体9（TLR9）を介すると考えられてきた。しかし、既存のTLR9活性化を指標とした評価法で確認されているにも関わらず、複数の開発品が臨床試験において自然免疫活性化が要因で開発中止となっている。本事実を受け代表者はこれまで、アンチセンスを認識するTLR9非依存的な経路が存在し自然免疫系の活性化に寄与していることを実験的に示し、TLR9非依存的経路に関する評価法を構築する必要性を示した。そこで本研究では、アンチセンスによるTLR9非依存的経路を介した自然免疫活性化の機序を解明し、TLR9非依存的な自然免疫活性化の評価法を構築することを目的とする。具体的には、TLR9非依存的経路でアンチセンスを認識する核酸認識受容体を同定し、評価法として当該受容体の活性を簡便・簡潔に評価可能な評価用細胞株を作成する。本手法の構築により、開発段階でヒトでのアンチセンスによる自然免疫活性化に起因した有害事象の予測確率が向上し、アンチセンス開発の迅速化・効率化の向上に繋がると考えられる。当該年度は、TLR9非依存経路を介した自然免疫活性化の評価系で用いる細胞種を選別するための解析を行った。具体的には、複数種類のヒト免疫系細胞由来の細胞株にアンチセンスを作用させ、前年度の検証で同定した評価指標の候補となるサイトカインの産生を遺伝子レベルで解析した。本解析から、アンチセンスによるTLR9非依存的な自然免疫活性化で用いる責任細胞種を絞り込むことができた。
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医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス
巻: 51 ページ: 11-21
PharmStage
巻: 19 ページ: 1-14
巻: 51 ページ: 70-82
巻: 51 ページ: 145-153
巻: 50 ページ: 300-306
Gene to Cells
巻: 24 ページ: 827-835
10.1111/gtc.12730
