2020 年度実績報告書

ドパミンニューロン分化誘導核内受容体Nurr1の制御によるパーキンソン病薬の創製

研究課題

研究課題/領域番号	18K19147
研究機関	九州大学
研究代表者	松島綾美九州大学, 理学研究院, 准教授 (60404050)
研究期間 (年度)	2018-06-29 – 2021-03-31
キーワード	蛋白質 / 発現制御 / 生体分子 / 生理活性 / 受容体化学 / 活性制御 / 分子機能 / 生体内機能発現
研究実績の概要	パーキンソン病は、脳内のドパミン不足により生じる疾患の１つであり、高齢者では発症が増加する。しかし、対症療法としてドパミンを補うための薬しか存在せず、現在でも根治につながる治療薬は見つかっていない。このドパミンを放出するニューロンの分化を促すのが、ヒト核内受容体Nuclear receptor related 1 (Nurr1)である。申請者は、最近、核内受容体Nurr1の転写活性を変化させる化合物があることに気付いた。本研究課題では、将来的にはNurr1リガンドを用いた、Nurr1の活性制御によりドパミンニューロンを新生するという新規分子メカニズムに基づくパーキンソン病を根治するための治療薬開発に挑む。三年計画の最終年度となる本年度は、これまでにNurr1の転写活性を指標としてスクリーニングを実施して得られた化合物について、直接の結合を試験するための新たな実験系の構築を行った。Nurr1の転写が活性化、あるいは抑制される場面では、転写共役因子であるコアクチベータ、あるいはコリプレッサーが結合する。ここでは、Nurr1だけではなく、複数の核内受容体に適応可能な試験系の構築を目指し、Nurr1とエストロゲン受容体の両方の活性型に結合して転写活性型核内受容体の検出を可能とする試験系の構築を行った。まず、エストロゲン受容体のコアクチベータに由来するペプチド配列を鋳型とし、Nurr1にも結合できるペプチドを新たに設計合成した。得られたペプチドはNurr1に確かに結合し、このペプチドは試験系構築の母体ペプチドとして有用と考えられた。