| 研究課題/領域番号 |
18K19156
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
五月女 宜裕 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (50431888)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| キーワード | 含窒素化合物 / 複素環化合物 / 有機合成化学 / ヘテロ原子 / 生物活性 |
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| 研究実績の概要 |
有機合成化学とケミカルバイオロジーは、日本が世界をリードする研究分野である。しかし、それぞれの問題点を断片的に議論することが多い。本申請課題の目的は、独自の合成化学・生命化学を有機的に結びつけ、あたらしい生物活性分子シードを創出することである。すなわち、『1. 独自 の触媒反応による小規模化合物ライブラリーの構築 』、『2. 生物活性評価』、『3. 構造展開』を推進し、アカデミア主導で、真に有用な生物活性分子を創出することを目指している。
第一に、昨年度に引き続き、これまでに開発した触媒反応により供給される複素環化合物群についてライブラリー化 (純度の確認及びサンプル瓶への秤量) を行った。昨年度は、触媒反応で得られる生成物に焦点を当てたが、本年度はさらに原料、中間体、配位子、金属錯体についてもサンプルを拡張し、供給するケミカルライブラリーが構築するケミカルスペースの拡張を行った。これらを理研の所有するNPDepoに寄託することで、これらの新規化合物群に秘められた様々な生物活性の検証を進めた。
第二に、寄託した化合物について１点濃度で生物活性を評価した結果、これまで報告されている構造とは異なる数種の新規骨格のシード化合物を創出することに成功した。ヒット化合物についてはIC50値を算出したところ、承認薬に遜色ないIC50値を有するシード化合物を見出すことができた。また細胞を用いた毒性試験でも毒性は低く有望なシード化合物であることが示された。
第三に、見出した新規シードについては、構造活性相関の検討を行い、活性を発現するために重要なファーマコフォアを同定することにも成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
スクリーニングに基づき、新規骨格を有する生物活性シード化合物を見出すことができた。これにより、我々が合成研究を行なっている化合物群の生物活性分子としての有用性を示すことができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
創出したシード化合物については、さらなる活性値・選択性の向上を目指し、系統的な構造展開を行う。また生物活性シードの作用機序についても検討を行う予定である。
また、新しい標的に作用する新規化合物の創出も目指し、引き続き、独自の化合物ライブラリーの拡張を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初の計画を効率的・効果的に進めた結果、直接経費を節約しながら、化合物ライブラリー化、一次スクリーニング、構造活性相関については順調に進行させることができた。今後は、これらを継続とするとともに、創出したシード化合物については作用機序の解析へと研究を展開することを計画しており、これらを発展的に推進するために次年度使用額を計上した。
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