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前年度までの研究によりメスのCRTC1欠損マウスが肥満する原因はエネルギー消費の低下によるものではなく、過食によることが明らかとなった。しかしながら過食は標準飼料摂取時には引き起こされず、高脂肪食摂取時のみ過食が引き起こされた。これは、CRTC1の欠損により食脂肪に対する欲求が増加している、または食脂肪摂取による満腹感の惹起が減退しているものと推測された。
摂食欲求および満腹感の調節は主に脳視床下部で行われる。視床下部においてCRTC1は腹内側核、弓状核、そして室傍核で強く発現が確認されている。そこでそれぞれの部位特異的にCRTC1を欠損するマウスを作成し検討を行った。
腹内側核および弓状核特異的にCRTC1を欠損したマウスは高脂肪食摂取により軽度ではあるが肥満することが明らかとなった。しかしながら、全身性にCRTC1を欠損したマウスと比較して、体重増加はゆるやかなものであった。これは脳の各部位に発現しているCRTC1が協調的に働き食欲調節を行っていることを示唆している。
そこで次に視床下部においてより広範にCRTC1を欠損させ検討を行った。MC4Rは肥満遺伝子の一つであり、視床下部に広範に発現がみられる。そこでMC4Rを発現する細胞特異的にCRTC1を欠損するマウスを作成した。このマウスに高脂肪食を摂取するとCRTC1全身性欠損マウスと同等に肥満した。以上の結果より、MC4Rに発現するCRTC1が食脂肪の摂取調節を行っていることが明らかとなった。
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