生殖中枢を不可逆に抑制する発達脳のプログラミング機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19267
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 束村 博子 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (00212051)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: キスペプチン / 性腺刺激ホルモン / GnRH / メタスチン / エストロゲン / 視床下部弓状核 / KNDyニューロン

研究実績の概要

本研究は、哺乳類において発達期の脳へのエストロゲン（EB）の感作が、生涯にわたり生殖機能を抑制する脳内プログラミング機構の解明を目的とした。出生直後（発達期）の雄ラットに、EBを生後10日間感作させることにより、成長後も性成熟せず、精巣の萎縮と精子形成不全がおこり、不可逆に生殖機能が抑制されることを示した。また、新生仔期のEB投与により、パルス状黄体形成ホルモン（LH）分泌が顕著に抑制され、血中のテストステロン（T）濃度が著しく低下した。
新生仔期EB投与により、視床下部弓状核におけるキスペプチン、Kiss1（キスペプチン遺伝子）、およびキスペプチン-ニューロキニンB -ダイノルフィンAニューロン（KNDyニューロン）を構成するTac3（NKB遺伝子）とPdyn（Dyn遺伝子）発現が顕著に抑制された。一方で、新生仔期のEB投与は、弓状核における他の神経ペプチド遺伝子（Ghrh, Pomc, Agrp)発現には影響を及ぼさなかった。これらの結果から、発達脳へのエストロゲン感作による生殖機能抑制は、弓状核KNDyニューロン特異的なKNDy遺伝子発現の不可逆な抑制、ひいては下垂体からの性腺刺激ホルモン分泌抑制に起因することが明らかになった。さらに、新生仔期にEBを投与したラットに外因性キスペプチンを投与した結果、LHの顕著な増加が認められたことから、発達脳へのエストロゲン感作による生殖機能抑制は、内因性のキスペプチンの合成・放出が抑制されることによることが示唆された。以上より、発達期脳のへのエストロゲン感作による不可逆かつ生涯にわたる生殖機能停止が、生殖中枢である弓状核KNDyニューロンにおけるKiss1、Tac3およびPdyn発現の特異的かつ不可逆な抑制に起因することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Retinoblastoma binding protein 7 is involved in Kiss1 mRNA upregulation in rodents. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horihata K, Inoue N, Uenoyama Y, Maeda KI, Tsukamura H.
  • 雑誌名: J Reprod Dev 巻: 66(2) ページ: 125-133
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-149.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of long-term chronic recording technique of<i> in vivo</i> ovarian parenchymal temperature in Japanese Black cows. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Ozaki R, Mukaiyama A, Sasaki T, Tatebayashi R, Morishima A, Kitagawa Y, Suzumura R, Abe R, Tsukamura H, Matsuyama S, Ohkura S.
  • 雑誌名: J Reprod Dev 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seasonal changes in the reproductive performance in local cows receiving artificial insemination in the Pursat province of Cambodia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tep B, Morita Y, Matsuyama S, Ohkura S, Inoue N, Tsukamura H, Uenoyama Y and Pheng V.
  • 雑誌名: Asian Australas J Anim Sci 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral administration of SB223412, a selective neurokinin-3 receptor antagonist, suppresses pulsatile luteinizing hormone secretion by acting on the gonadotropin-releasing hormone pulse generator in estrogen-treated ovariectomized female goats. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Sonoda T, Tatebayashi R, Kitagawa Y, Oishi S, Yamamoto K, Fujii N, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H, Maeda KI, Matsuda F, Morita Y, Matsuyama S, Ohkura S.
  • 雑誌名: J Reprod Dev 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducible Kiss1 knockdown in the hypothalamic arcuate nucleus suppressed pulsatile secretion of luteinizing hormone in male mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Minabe S, Nakamura S, Fukushima E, Sato M, Ikegami K, Goto T, Sanbo M, Hirabayashi M, Tomikawa J, Imamura T, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H, Maeda KI, Matsuda F.
  • 雑誌名: J Reprod Dev 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional kisspeptin neuron-specific Kiss1 knockout with newly generated Kiss1-floxed and Kiss1-Cre mice replicates a hypogonadal phenotype of global Kiss1 knockout mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikegami K, Goto T, Nakamura S, Watanabe Y, Sugimoto A, Majarune S, Horihata K, Nagae M, Tomikawa J, Imamura T, Sanbo M, Hirabayashi M, Inoue N, Maeda KI, Tsukamura H, Uenoyama Y.
  • 雑誌名: J Reprod Dev 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1262/jrd.2020-026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Testosterone supplementation rescues spermatogenesis and in vitro fertilizing ability of sperm in Kiss1 knockout mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Goto, M. Hirabayashi, Y. Watanabe, M. Sanbo, K. Tomita, N. Inoue, H. Tsukamura, Y. Uenoyama.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa092.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of immortalised cell lines derived from female Shiba goat KNDy and GnRH neurones. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suetomi Y, Tatebayashi R, Sonoda S, Munetomo A, Matsuyama S, Inoue N, Uenoyama Y, Takeuchi Y,Tsukamura H, Ohkura S, Matsuda F.
  • 雑誌名: Neuroendocrinology 巻: 32(6) ページ: -
  • DOI: 10.1111/jne.12857.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatostatin-somatostatin receptor 2 signaling mediates LH pulse suppression in lactating rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto A, Tsuchida H, Ieda N, Ikegami K, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160(2) ページ: 473-483
  • DOI: 10.1210/en.2018-00882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological analysis for neuronal pathway from the hindbrain ependymocytes to the hypothalamic kisspeptin neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Deura C, Minabe S, Ikegami K, Inoue N, Uenoyama Y, Maeda KI, Tsukamura H.
  • 雑誌名: J Reprod Dev 巻: 65(2) ページ: 129-137
  • DOI: 10.1262/jrd.2018-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal estrogen causes irreversible male infertility via specific suppressive action on hypothalamic Kiss1 neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minabe S, Sato M, Inoue N, Watanabe Y, Magata F, Matsuda F, Uenoyama Y, Ozawa H, Tsukamura H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160(5) ページ: 1223-1233
  • DOI: 10.1210/en.2018-00732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central mechanism controlling pubertal onset in mammals: a triggering role of kisspeptin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uenoyama Y, Inoue N, Nakamura S, Tsukamura H.
  • 雑誌名: Front Endocrinol 巻: 10 ページ: 312-312
  • DOI: 10.3389/fendo.2019.00312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral administration of κ-opioid receptor antagonist stimulates gonadotropin-releasing hormone pulse generator activity in ovariectomized, estrogen-treated female goats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Ito D, Sonoda T, Morita Y, Wakabayashi Y, Yamamura T, Okamura H, Oishi S, Noguchi T, Fujii N, Uenoyama Y, Tsukamura H, Maeda KI, Matsuda F, Ohkura S.
  • 雑誌名: Domest Anim Endocrinol 巻: 68 ページ: 83-91
  • DOI: 10.1016/j.domaniend.2018.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kisspeptin: A Central Regulator of Reproduction in Mammals. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ieda N, Hassaneen ASA, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H.
  • 雑誌名: SVU- Int J Vet Sci 巻: 3(1) ページ: 10-26
  • DOI: 10.21608/SVU.2019.16569.1027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ad libitum feeding triggers puberty onset associated with increases in arcuate Kiss1 and Pdyn expression in growth-retarded rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Majarune S, Pelden Nima, Sugimoto A, Nagae M, Inoue N, Tsukamura H, Uenoyama Y.
  • 雑誌名: J Reprod Dev 巻: 65(5) ページ: 397-406
  • DOI: 10.1262/jrd.2019-048.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of kisspeptin neurons as a GnRH surge generator: Comparative aspects in rodents and non-rodent mammals. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda F, Ohkura S, Magata F, Munetomo A, Chen J, Sato M, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 45(12) ページ: 2318-2329
  • DOI: 10.1111/jog.14124
  • 査読あり
• [雑誌論文] GnRH(1-5), a metabolite of gonadotropin-releasing hormone, enhances luteinizing hormone release via activation of kisspeptin neurons in female rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ieda N, Assadullah, Minabe S, Ikegami K, Watanabe Y, Sugimoto Y, Sugimoto A, Kawai N, Ishii H, Inoue N, Uenoyama Y, Tsukamura H
  • 雑誌名: Endocrine J 巻: 67(4) ページ: 409-418
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0444
  • 査読あり
• [学会発表] 排卵中枢キスペプチンニューロンを上位から制御するATP-プリン受容体シグナリングの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上直子、土田仁美、山田晃煕、土肥由莉、上野山賀久、束村博子
  • 学会等名: 第24回日本生殖内分泌学会学術集会
• [学会発表] 視床下部室傍核ダイノルフィンAニューロンが低栄養による黄体形成ホルモン分泌抑制を仲介する (2020)
  • 著者名/発表者名: 土田仁美、井上直子、上野山賀久、束村博子
  • 学会等名: 第24回日本生殖内分泌学会学術集会
• [学会発表] キスペプチンニューロンによる生殖制御メカニズム Kisspeptin neuron as a master regulator of animal reproduction. (2019)
  • 著者名/発表者名: 束村博子
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] グルコース濃度低下時に生理機能を制御する神経伝達経路の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤真梨萌、美辺詩織、真方文絵、束村博子、松田二子
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 室傍核ダイノルフィンAニューロンは低栄養における生殖機能抑制を仲介する (2019)
  • 著者名/発表者名: 土田仁美、井上直子、上野山賀久、束村博子
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] GnRHパルス発生中枢制御機構におけるカルシトニン受容体の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北川悠梨、佐々木拓哉、森島愛、舘林亮輝、森田康広、松山秀一、井上直子、上野山賀久、束村博子、大蔵聡
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 弓状核特異的Kiss１KOラットを用いた卵胞発育中枢の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長江麻佑子、後藤哲平、余郷享子、三宝誠、平林真澄、小林憲太、井上直子、束村博子、上野山賀久
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] エストラジオールによるKiss１発現制御候補因子Rbbp7発現変動の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀畑慶、井上直子、上野山賀久、前多敬一郎、束村博子
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 弓状核特異的Kiss1コンディショナルノックアウトラットを用いたGnRHパルスジェネレーターの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長江麻佑子、後藤哲平、余郷享子、三宝誠、平林真澄、小林憲太、井上直子、束村博子、上野山賀久
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] 低栄養による性腺刺激ホルモン分泌の抑制を担う神経伝達経路とグルコースセンサーの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤真梨萌、美辺詩織、渡辺雄貴、後藤哲平、三宝誠、平林真澄、真方文絵、束村博子、松田二子
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] シバヤギのパルス状GnRH分泌制御メカニズムにおけるセロトニンの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木拓哉、森島愛、中西真梨菜、鈴村玲香、舘林亮輝、北川悠梨、森田康広、松山秀一、井上直子、上野山賀久、束村博子、大蔵聡
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] 低栄養時の生殖機能抑制に関わる神経経路は室傍核ダイノルフィンAニューロンを仲介する (2019)
  • 著者名/発表者名: 土田仁美、井上直子、上野山賀久、束村博子
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] Kiss1発現制御候補因子Rbbp7発現に及ぼすエストラジオールの影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀畑慶、井上直子、上野山賀久、前多敬一郎、束村博子
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] パルス状GnRH分泌制御機構におけるカルシトニン受容体の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北川悠梨、佐々木拓哉、森島愛、舘林亮輝、森田康広、松山秀一、井上直子、上野山賀久、束村博子、大蔵聡
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] 哺乳類の排卵を制御する脳内メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上直子、上野山賀久、束村博子
  • 学会等名: 第46回日本神経内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養状態が性成熟の到来を制御するメカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野山賀久、Majarune Sutisa、Pelden Nima、井上直子、束村博子
  • 学会等名: 第46回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] 栄養による生殖機能・血糖・摂食調節を担うエネルギーセンサーと神経経路の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤真梨萌、美辺詩織、渡辺雄貴、後藤哲平、三宝誠、平林真澄、井上直子、上野山賀久、真方文絵、束村博子、松田二子
  • 学会等名: 第46回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] 哺乳類の生殖機能を制御する脳内メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 束村博子
  • 学会等名: 第44回日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 低栄養時の生殖機能抑制に室傍核ダイノルフィンAニューロンが関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 土田仁美、井上直子、上野山賀久、束村博子
  • 学会等名: 第44回日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [学会発表] 視床下部室傍核ダイノルフィンA ニューロンは低栄養時の生殖機能抑制を仲介する (2019)
  • 著者名/発表者名: 土田仁美、井上直子、上野山賀久、束村博子
  • 学会等名: 令和元年度 東海畜産学会大会
• [学会発表] Neonatal exposure to estrogen causes irreversible infertility via specific suppressive action on hypothalamic Kiss1 neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minabe, S. and Tsukamura, H.
  • 学会等名: International Conference on Advances in Biological Science and Technology
  • 国際学会 / 招待講演