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2019 年度 実績報告書

ゲノム上の距離が確率に変換される細胞系譜決定機構の存在を検証する

研究課題

研究課題/領域番号 18K19345
研究機関横浜市立大学

研究代表者

田村 智彦  横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (50285144)

研究分担者 西山 晃  横浜市立大学, 医学部, 准教授 (80589664)
中林 潤  横浜市立大学, 先端医科学研究センター, 准教授 (80322733)
研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2020-03-31
キーワード細胞分化 / 確率論的モデル / 単核貪食細胞系 / エンハンサー
研究実績の概要

細胞分化では、鍵となる転写因子群が各系譜に特徴的な遺伝子発現パターンを確立する。確率論的な制御も存在すると考えられているが、これらの接点は未だ不明である。本研究では独自の仮説:「細胞運命決定には、ゲノム上の遺伝子-エンハンサー間の『距離』がクロマチン立体構造決定の『確率』に変換される原理が用いられている」を検証した。クロマチンループ構造の形成確率は概ね距離に反比例したが、細胞種特異的に長大なループ構造も確認された。細胞種特異的なループ構造について、単核貪食細胞の分化に必須の転写因子遺伝子Irf8をモデルとして解析を行った。単核貪食細胞は主に単球と樹状細胞から成るが、前者の方が後者よりも細胞数が著しく多い。Irf8遺伝子には4個のエンハンサーが存在し、このうち3’側の最遠位エンハンサーは新規に同定されたものであった。この最遠位エンハンサーの欠損マウスでは前駆細胞段階からIrf8発現が著減した。またIRF8高発現に依存するcDC1産生が阻害される一方、IRF8欠損マウスでは減少する単球(Mo)の増加が認められた。この結果からIrf8発現量の強弱によってMo・cDC1の系譜が決定されることが考えられた。IRF8を高発現する前駆細胞と低発現前駆細胞の分化能を評価した結果、IRF8高発現細胞はcDC1へ、IRF8低発現細胞はMoへ、またIRF8欠損細胞は好中球へと選択的な分化が認められた。これらの結果から造血前駆細胞におけるIRF8の発現量が、ミエロイド細胞系内の3つの細胞種への分化バランスを決定する要因であることが明らかになった。少数しか産生されない樹状細胞の分化に、最遠位のIrf8エンハンサーによるIRF8高発現が必須であることは、当初の仮説とも矛盾がない。さらに転写因子が発現量依存的に異なる系譜の細胞分化を促す制御機構は、細胞分化運命決定機構の原理解明に資するものと考える。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] NICHD, NIH(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      NICHD, NIH
  • [雑誌論文] Cooperation of PU.1 With IRF8 and NFATc1 Defines Chromatin Landscapes During RANKL‐Induced Osteoclastogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Izawa Naohiro、Kurotaki Daisuke、Nomura Seitaro、Fujita Takanori、Omata Yasunori、Yasui Tetsuro、Hirose Jun、Matsumoto Takumi、Saito Taku、Kadono Yuho、Okada Hiroyuki、Miyamoto Takeshi、Tamura Tomohiko、Aburatani Hiroyuki、Tanaka Sakae
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research

      巻: 34 ページ: 1143~1154

    • DOI

      10.1002/jbmr.3689

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epigenetic control of early dendritic cell lineage specification by the transcription factor IRF8 in mice2019

    • 著者名/発表者名
      Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Sasaki Haruka、Nakabayashi Jun、Nishiyama Akira、Morse Herbert C.、Ozato Keiko、Suzuki Yutaka、Tamura Tomohiko
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 133 ページ: 1803~1813

    • DOI

      10.1182/blood-2018-06-857789

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 造血におけるシングルセル解析の進歩2019

    • 著者名/発表者名
      田村 智彦、黒滝 大翼
    • 雑誌名

      臨床血液

      巻: 60 ページ: 1075~1083

    • DOI

      10.11406/rinketsu.60.1075

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Decrypting DC development2019

    • 著者名/発表者名
      Guilliams Martin、Tamura Tomohiko
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 20 ページ: 1090~1092

    • DOI

      10.1038/s41590-019-0457-3

    • 国際共著
  • [学会発表] 新規3’遠位エンハンサーによる Irf8遺伝子発現及び単核貪食細胞分化の制御2020

    • 著者名/発表者名
      村上紘一、佐々木悠、西山晃、黒滝大翼、川瀬航、関田洋一、中島秀明、木村透、田村智彦
    • 学会等名
      第24回造血器腫瘍研究会
  • [学会発表] ゲノム規模解析で紐解く転写因子によるミエロイド細胞の分化系譜決定機構2020

    • 著者名/発表者名
      田村智彦
    • 学会等名
      横浜市立大学先端医科学研究センター共同利用・共同研究拠点「マルチオミックスによる遺伝子発現制御の先端医学共同尾研究拠点」シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規3′エンハンサーによるIrf8発現と単核貪食細胞系分化の制御2019

    • 著者名/発表者名
      佐々木悠、西山晃、川瀬航、西村晃成、黒滝大翼、関田洋一、木村透、田村智彦
    • 学会等名
      第23回造血器腫瘍研究会
  • [学会発表] Epigenetic control of myeloid cell development by the transcription factor IRF82019

    • 著者名/発表者名
      Tamura T
    • 学会等名
      48th Annual Scientific Meeting - International Society for Experimental Hematology
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 新規3'遠位エンハンサーによる Irf8遺伝子発現と単核貪食細胞系分化のin vivoにおける制御2019

    • 著者名/発表者名
      佐々木悠、西山晃、村上紘一、黒滝大翼、関田洋一、木村透、田村智彦
    • 学会等名
      第81回日本血液学会学術集会
  • [学会発表] 転写因子IRF8によるミエロイド細胞の分化制御とその機構2019

    • 著者名/発表者名
      田村智彦
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会
    • 招待講演
  • [備考] 免疫学教室 | 横浜市立大学

    • URL

      https://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/

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公開日: 2021-01-27  

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