| 研究課題/領域番号 |
18K19384
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621)
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| 研究分担者 |
薬師寺 文華 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (40548476)
勝山 彬 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (20824709)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| キーワード | 活性配座 / アトロプ異性 / 軸不斉 |
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| 研究成果の概要 |
まず、ベンゼン環のオルト位に置換基を有するインドメタシン誘導体を合成し、各種タンパク質と37 ℃下24時間混合した結果、カタラーゼを用いた場合に若干の不斉増幅が見られた。次に医薬品に広く見られる構造であるベンズアミド構造がC-C結合とC-N結合の2つの軸不斉を有していることに着目し、結合回転についての性質を調査した。その結果、ベンゼン環のオルト位の置換基の種類は、両方の軸の回転速度を若干変化させるものの、幅広い置換基において、アトロプ異性体の特徴であるゆっくりと相互変換する性質を示すことを見出した。さらに本性質をWDR5阻害剤やHDAC阻害剤といった酵素阻害剤に適用した。
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| 自由記述の分野 |
創薬化学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は従来の活性配座探索法の問題点を一挙に解決する極めて独創的な研究である。本法で用いる化合物の合成は極めて簡単で各種ジアステレオマーの合成をする必要がないこと、活性配座探索プロセスが迅速かつ簡便であること、既存のX線結晶構造解析法が利用できない標的分子に対しても化合物の活性配座を推測できること等の特徴を持ち、既存の手法と比較して圧倒的な優位性を有する。本研究の達成により得られる活性配座は疾患の種類によらず、新薬創製を多方面で支援できるという大きな意義を有する。本研究で対象とする化合物の化学構造は、創薬リード化合物の新しいコア構造としての可能性も秘めており新薬リードの創製に大きく貢献できる。
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