癌関連線維芽細胞に特異的に発現する細胞膜マーカータンパク質の探索とその治療応用

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19404
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 仲矢 道雄 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80464387)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 線維芽細胞

研究実績の概要

がんは、我が国において死亡者数が第一位であり、有効な治療法の開発が喫緊の課題である。がんの周辺には、がんの浸潤、増殖を助ける、分化した線維芽細胞が存在することが知られている。この線維芽細胞は、がん関連線維芽細胞(Cancer Associated Fibroblast: CAF)と呼ばれ、がんの増殖や浸潤を助け、病態を悪化させる可能性が示されている。そのため、最近のがん治療開発では、がん細胞をとりまくCAFを標的とする治療戦略が積極的に進んでいる。
従って、CAFを分化前の正常な線維芽細胞に戻すことができれば、がんの進行を抑制することが出来ると予想される。そのためにはまず、CAFのみを判別することが可能な、目印となる細胞膜表面蛋白質（マーカー受容体）が必要となる。そこで本研究では、CAFのマーカー受容体を同定し、CAFを標的とした新たながん治療開発の基盤を構築することを目的とする。本年度は、大腸がんモデルマウス（アゾキシメタン投与後にデキストラン硫酸ナトリウムを投与）からコラゲナーゼ等を用いて、がん関連線維芽細胞を純度よく単離する系を確立した。その後、分化状態の異なる、がん関連線維芽細胞からRNAを回収し、それぞれの細胞に発現する遺伝子をDNAマイクロアレイにより比較、解析した。その結果、いくつかのマーカー受容体候補分子群を同定することができた。現在は、これら分子が実際にマーカー受容体になるかについて一つ一つ、in situ hybridization法などを用いて詳細な検討を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り、癌関連線維芽細胞の単離法を確立し、分化状態の異なる癌関連線維芽細胞間に発現する遺伝子の比較実験を行うことができた。したがって、おおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

同定している、いくつかのマーカー受容体候補分子群から、一つ一つ、in situ hybridization法などを用いて検討を行い、真のマーカー受容体を同定する。

研究成果

• [雑誌論文] The MAPK Erk5 is necessary for proper 1 skeletogenesis through a molecular axis that involves Smurfs-Smads-Sox9 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Iezaki, Kazuya Fukasawa, Tetsuhiro Horie, Gyujin Park, Samuel Robinson, Michio Nakaya, Hiroyuki Fujita, Yuki Onishi, Kakeru Ozaki, Takashi Kanayama, Manami Hiraiwa, Yuka Kitaguchi, Katsuyuki Kaneda, Yukio Yoneda, Takashi Takarada, X. Edward Guo, Hitoshi Kurose, and Eiichi Hinoi
  • 雑誌名: Development 巻: 145(14) ページ: dev164004
  • DOI: doi: 10.1242/dev.164004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complex formation between the vasopressin 1b receptor, β-arrestin-2, and the μ-opioid receptor underlies morphine tolerance (2018)
  • 著者名/発表者名: Taka-aki Koshimizu, Kenji Honda, Sachi Nagaoka-Uozumi, Atsuhiko Ichimura, Ikuo Kimura, Michio Nakaya, Nobuya Sakai, Katsushi Shibata, Kentarou Ushijima, Akio Fujimura, Akira Hirasawa, Hitoshi Kurose, Gozoh Tsujimoto, Akito Tanoue & Yukio Takano
  • 雑誌名: Nat. Neurosci. 巻: 21(6) ページ: 820-833
  • DOI: doi: 10.1038/s41593-018-0144-y
  • 査読あり
• [学会発表] 筋線維芽細胞の機能を制御する新たな分子の探索と同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 第3回 Fibrosis
  • 招待講演
• [学会発表] Phagocytosis of dead cells by myofibroblasts during myocardial infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya
  • 学会等名: The 4th Japan-Taiwan Joint Symposium for Pharmaceutical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心疾患と死細胞貪食 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 学会等名: 第16回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋梗塞時の筋線維芽細胞による死細胞貪食 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄、黒瀬等
  • 学会等名: 第50回 日本結合組織学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of an E3 ubiquitin ligase that stabilizes Smad6 and inhibits BMP signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya, Yuki Ohba，Takanori Hironaka，Hidetaka Kosako，Hitoshi Kurose
  • 学会等名: 12th International BMP Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac myofibroblasts contribute to removal of dead cells from hypertrophic heart (2018)
  • 著者名/発表者名: Michio Nakaya
  • 学会等名: Japan Australia Meeting on Cell Death
  • 国際学会
• [図書] 生化学 「心筋梗塞時における死細胞貪食」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本生化学会
• [図書] 医学のあゆみ 「心筋梗塞時の筋線維芽細胞による死細胞の貪食」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 仲矢道雄
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 九州大学大学院 薬学研究院 薬効安全性学分野
  • URL: http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp