2019 年度研究成果報告書

ストレスセンサーKeap1のタンパク質構造解析に基づく生体防御機構の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	18K19417
研究種目	挑戦的研究(萌芽)
配分区分	基金
審査区分	中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
研究機関	東北大学
研究代表者	山本雅之東北大学, 医学系研究科, 教授 (50166823)
研究期間 (年度)	2018-06-29 – 2020-03-31
キーワード	ストレス応答
研究成果の概要	ストレスセンサーKeap1は転写因子Nrf2のユビキチン化反応を制御して生体防御機構の中心的役割を担う鍵因子である。Keap1は多様なストレス刺激に応答してNrf2のユビキチン化反応を制御する。このストレスに対する生体応答の分子基盤においては,ストレス刺激を感知したKeap1タンパク質の構造変化が鍵になることが示唆されているが,その詳細は不明である。本研究では,ストレスセンサーであるKeap1を包含するユビキチンリガーゼ複合体の活性が,ストレス刺激によりいかに不活化するのかを明らかにし,生体のNrf2活性化の分子機構を明らかにすることに挑戦した。
自由記述の分野	医化学
研究成果の学術的意義や社会的意義	Keap1のストレス感知機構を構造生物学的に理解することは、現在大きく展開中のNrf2誘導剤の創薬開発に有益な情報を提供する。Nrf2誘導剤はストレス防御・疾患予防などへの応用が期待されているが、これまで開発されてきたNrf2誘導剤には特異性の問題点が指摘されている。Keap1に特異的に反応しNrf2を活性化できる化合物を開発することができれば、より副作用の少ない安全なNrf2誘導剤の開発につながるものと期待される。この点で、本研究の成果は有益な創薬ツールを提供する。