• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2019 年度 実績報告書

アミノ酸アベイラビリティの寿命に及ぼす影響とその分子基盤の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K19429
研究機関大阪大学

研究代表者

金井 好克  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60204533)

研究分担者 大垣 隆一  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20467525)
奥田 傑  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50511846)
岡西 広樹  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70792589)
研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2020-03-31
キーワードアミノ酸 / トランスポーター / 寿命
研究実績の概要

本研究では、モデル生物として線虫C. elegansを用い、腸管に発現する広い基質選択性を示すアミノ酸トランスポーターとオリゴペプチドトランスポーターを共にノックアウトすることで、線虫において個体レベルでアミノ酸アベイラビリティを低下させるモデルを構築した。このモデルの構築においては、腸管に発現する広い基質選択性を示すアミノ酸トランスポーターを探索し、系統的な発現解析と輸送機能解析により、AAT-6を選別した。しかし、AAT-6の単独のノックアウトでは有意な表現型は得られなかったため、オリゴペプチドトランスポーターPEPT-1に着目し、AAT-6とPEPT-1の共ノックアウトにより、産卵数がゼロになる強い表現型が得られることを示し、目的のモデルを完成した。AAT-6/PEPT-1共ノックアウト線虫は、有意な生存期間の延長が観察された。さらに、体長が短くしかも日齢に伴う成長が起こらない表現型も得られた。また、本研究の過程で、AAT-6と制御タンパク質ATGP-1およびNRFL-1とのタンパク質間相互作用が示されたが、特にNRFL-1は日齢(aging)にともなうAAT-6の内在化を阻止し、AAT-6を管腔側膜に維持することが明らかになった。さらに、本研究では、アミノ酸トランスポーター阻害による細胞内遊離アミノ酸量の変動解析と連動させて、変動するシグナル系を解析し得るリン酸化プロテオーム解析を最適化でき、培養細胞において成果を出せた。細胞へのアミノ酸アベイラビリティを低下させることで大きなリン酸化プロテオームの変動が生じ、特に細胞周期、タンパク質合成、細胞骨格制御に関わるシグナル系に大きな変化が見られることが明らかになった。これにより線虫のアミノ酸アベイラビリティの変動によるシグナル系変動の網羅的な把握が現実的となり、現在その検討を進めている。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 4件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 2件、 招待講演 7件)

  • [雑誌論文] Expression of L-type amino acid transporter 1 as a molecular target for prognostic and therapeutic indicators in bladder carcinoma2020

    • 著者名/発表者名
      Maimaiti Maihulan、Sakamoto Shinichi、Yamada Yasutaka、Sugiura Masahiro、Rii Junryo、Takeuchi Nobuyoshi、Imamura Yusuke、Furihata Tomomi、Ando Keisuke、Higuchi Kosuke、Xu Minhui、Sazuka Tomokazu、Nakamura Kazuyoshi、Kaneda Atsushi、Kanai Yoshikatsu、Kyprianou Natasha、Ikehara Yuzuru、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 1292

    • DOI

      10.1038/s41598-020-58136-x

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeted alpha therapy using astatine (211At)-labeled phenylalanine: A preclinical study in glioma bearing mice2020

    • 著者名/発表者名
      Watabe Tadashi、Kaneda-Nakashima Kazuko、Shirakami Yoshifumi、Liu Yuwei、Ooe Kazuhiro、Teramoto Takahiro、Toyoshima Atsushi、Shimosegawa Eku、Nakano Takashi、Kanai Yoshikatsu、Shinohara Atsushi、Hatazawa Jun
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: - ページ: -

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] THE CONCISE GUIDE TO PHARMACOLOGY 2019/20: Transporters2019

    • 著者名/発表者名
      Alexander SPH, Kelly E, Mathie A, Peters JA, Veale EL, Armstrong JF, Faccenda E, Harding SD, Pawson AJ, Sharman JL, Southan C, Davies JA; CGTP Collaborators.
    • 雑誌名

      British Journal of Pharmacology

      巻: 176 ページ: S397~S493

    • DOI

      10.1111/bph.14753

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] LAT1‐specific inhibitor is effective against T cell‐mediated allergic skin inflammation2019

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Keitaro、Kaminuma Osamu、Nishimura Tomoe、Saeki Mayumi、Matsuoka Kunie、Hiroi Takachika、Jutabha Promsuk、Iwata Yohei、Sugiura Kazumitsu、Owada Takayoshi、Kurasawa Kazuhiro、Okayasu Isao、Ouchi Motoshi、Fujita Tomoe、Kanai Yoshikatsu、Endou Hitoshi、Anzai Naohiko
    • 雑誌名

      Allergy

      巻: 75 ページ: 463~467

    • DOI

      10.1111/all.14019

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CYP450s-Activity Relations of Celastrol to Interact with Triptolide Reveal the Reasons of Hepatotoxicity of Tripterygium wilfordii2019

    • 著者名/発表者名
      Jin Chunhuan、Wu Zijun、Wang Lili、Kanai Yoshikatsu、He Xin
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 24 ページ: 2162~2162

    • DOI

      10.3390/molecules24112162

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cryo-EM structure of the human L-type amino acid transporter 1 in complex with glycoprotein CD98hc2019

    • 著者名/発表者名
      Lee Yongchan、Wiriyasermkul Pattama、Jin Chunhuan、Quan Lili、Ohgaki Ryuichi、Okuda Suguru、Kusakizako Tsukasa、Nishizawa Tomohiro、Oda Kazumasa、Ishitani Ryuichiro、Yokoyama Takeshi、Nakane Takanori、Shirouzu Mikako、Endou Hitoshi、Nagamori Shushi、Kanai Yoshikatsu、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Nature Structural & Molecular Biology

      巻: 26 ページ: 510~517

    • DOI

      10.1038/s41594-019-0237-7

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Distribution of LAT1-targeting PET tracer was independent of the tumor blood flow in rat xenograft models of C6 glioma and MIA PaCa-22019

    • 著者名/発表者名
      Aoki Masanao、Watabe Tadashi、Nagamori Shushi、Naka Sadahiro、Ikeda Hayato、Kongpracha Pornparn、Horitsugi Genki、Kanai Yasukazu、Shimosegawa Eku、Kanai Yoshikatsu、Hatazawa Jun
    • 雑誌名

      Annals of Nuclear Medicine

      巻: 33 ページ: 394~403

    • DOI

      10.1007/s12149-019-01346-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of Amino Acid Transporter Expression as a Prognostic Marker in Patients With Surgically Resected Colorectal Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      OGAWA HIROOMI、KAIRA KYOICHI、MOTEGI YOKO、YOKOBORI TAKEHIKO、TAKADA TAKAHIRO、KATOH RYUJI、OSONE KATSUYA、TAKAHASHI RYO、KATAYAMA CHIKA、OYAMA TETSUNARI、KANAI YOSHIKATSU、YAO TAKASHI、ASAO TAKAYUKI、KUWANO HIROYUKI、SHIRABE KEN
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 39 ページ: 2535~2543

    • DOI

      10.21873/anticanres.13375

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 次世代シークエンス解析によるシスチン尿症患者新規遺伝子変異の同定と欧米遺伝子型分類の日本人患者妥当性の検討2019

    • 著者名/発表者名
      坂本 信一, 納谷 幸男, 茂田 安弘, 藤村 正亮, 阿波 裕輔, 二瓶 直樹, 植田 健, 金井 好克, 三上 和男, 赤倉 功一郎, 正井 基之, 山口 邦雄, 野積 邦義, 伊藤 晴夫, 池原 譲, 安西 尚彦, 市川 智彦
    • 雑誌名

      日本尿路結石症学会誌

      巻: 17 ページ: 105~110

  • [雑誌論文] 【トランスポーターのすべて】トランスポーターを対象とする疾患治療薬の開発 がん細胞のアミノ酸トランスポーターを標的としたがん診断と治療の開発2019

    • 著者名/発表者名
      金井 好克
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 270 ページ: 71~77

  • [雑誌論文] 【最先端プローブによる細胞外微小環境のシグナル計測】PEG結合リン脂質の細胞外表層pHイメージングへの応用 細胞膜アンカー型プローブ骨格としての可能性2019

    • 著者名/発表者名
      大垣 隆一, 寺村 裕治, 林 大智, 永森 收志, 高井 まどか, 金井 好克
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 153 ページ: 254~260

  • [雑誌論文] 【食の機能実効分子のサイエンス 食品が生体に与える影響の理解と制御】アミノ酸シグナルの解明からがん治療へ アミノ酸トランスポーター阻害によるがん代謝制御2019

    • 著者名/発表者名
      大垣 隆一, 金井 好克
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 37 ページ: 508~513

  • [学会発表] アミノ酸トランスポーターを標的としたがんの診断と治療の開発2020

    • 著者名/発表者名
      金井 好克
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部特別講演会薬物動態学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Amino acid transporter LAT1 as a novel molecular target for cancer diagnosis and therapeutics2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshikatsu Kanai
    • 学会等名
      Radiation Oncology Seminar in Mayo Clinic
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] トランスポーター阻害薬:標的同定と基礎薬理から臨床開発へ2020

    • 著者名/発表者名
      金井 好克
    • 学会等名
      第93回日本薬理学会年会 日本臨床薬理学会共催シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] Critical moieties of aromatic amino acid probes causing renal accumulation in tumor imaging2020

    • 著者名/発表者名
      Chunhuan Jin, Ling Wei, Ryuichi Ohgaki, Suguru Okuda, Shushi Nagamori, Yoshikatsu Kanai
    • 学会等名
      第93回 日本薬理学会年会
  • [学会発表] Suppression of LAT1 in endothelial cells of tumor tissues exhibits an anti-angiogenesis effect2020

    • 著者名/発表者名
      Lili Quan, Ryuichi Ohgaki, Suguru Okuda, Shushi Nagamori, Yoshikatsu Kanai
    • 学会等名
      第93回 日本薬理学会年会
  • [学会発表] Time-course analysis of the changes in intracellular amino acid concentrations and amino acid-related signaling pathways in cancer cells induced by the inhibition of cancer-type amino acid transporter LAT12020

    • 著者名/発表者名
      西窪 航, 大垣 隆一, 岡西 広樹, 奥田 傑, 金井 好克
    • 学会等名
      第93回 日本薬理学会年会
  • [学会発表] SGLT2阻害薬の作用メカニズムと新たな糖尿病治療薬としての期待2019

    • 著者名/発表者名
      金井 好克
    • 学会等名
      徳島県病院薬剤師会学術講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] アミノ酸輸送系を利用したがん特異的化合物送達-LAT1, LAT2によるPETプローブとBNCTホウ素化合物の評価-2019

    • 著者名/発表者名
      金井 好克
    • 学会等名
      令和元年度京都大学複合原子力科学研究所専門研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Renal cystine transporters and epithelial transport disorders2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshikatsu Kanai
    • 学会等名
      11th BioMedical Transporters Conference (BioMedical Transporters 2019)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] アミノ酸トランスポーターLAT1を標的とした創薬2019

    • 著者名/発表者名
      金井 好克
    • 学会等名
      薬物動態談話会 第42 年会
    • 招待講演
  • [学会発表] ヘテロ二量型アミノ酸トランスポーター複合体LAT1-4F2hcは胎盤の合胞体性栄養膜形成に必須の細胞融合因子である2019

    • 著者名/発表者名
      大垣 隆一, 大森 崇弘, 原 早織, 中込 咲綾, 金井 正美, 兼田(中島)加珠子, 奥田 傑, 永森 收志, 金井 好克
    • 学会等名
      第66回 日本生化学会近畿支部例会
  • [学会発表] Expression of amino acid transporter LAT1 in the endothelial cells of tumor tissues and its contribution to angiogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Lili Quan, Ryuichi Ohgaki, Suguru Okuda, Shushi Nagamori, Yoshikatsu Kanai
    • 学会等名
      第135回 日本薬理学会近畿部会
  • [学会発表] Identification of miRNA regulating the expression of cancer-type amino acid transporter LAT1: its potential as an antionco-miRNA2019

    • 著者名/発表者名
      劉 星明, 大垣 隆一, 岡西 広樹, 奥田 傑, 金井 好克
    • 学会等名
      第136回 日本薬理学会近畿部会

URL: 

公開日: 2021-01-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi