温度依存性に分解されるPin1の機序、類似タンパクの同定から新規温熱治療への展開

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19431
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70242063)
• 研究分担者: 中津 祐介 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (20452584)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 温度 / Pin1 / 代謝

研究実績の概要

プロリン異性化酵素とは、プロリンとそのN端側のアミノ酸と間のペプチド結合をcis体からtrans体に変化させることで標的タンパクの機能変化を誘導するユニークな酵素である。その代表的な一つであるPin1は、pSer/Thr-Proを含むモチーフに結合する特徴を有し、100以上のターゲット蛋白の機能を変化させ、多くの生理的作用を担っている。今回、我々は、Pin1が、37℃と比べ40℃では分解が顕著に促進され、細胞内での含有量が顕著に減少する知見を見出した。逆に、マウスを寒冷刺激すると、脂肪や筋肉においてPin1量が著しく増加することを見出した。
また、肥満や過栄養の状態では、脂肪細胞からの熱産生が低下し、基礎代謝が下がることで、一層、肥満が助長される。今回、そのメカニズムとして、脂肪細胞内で増加したPin1が転写共役因子PRDM16に結合して分解を促進することで、熱産生に関わるUCP-1の発現が減少することを、見出し報告した。さらに、Pin1の温度依存性分解を活用した臨床応用として、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に対する新たな温熱治療の可能性と共に、癌においては、Pin1を含む温度依存性分解タンパクの発現量と分解の程度が、温熱療法の有効性を事前に判断する指標になるか否かの検討を進めている段階である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

過栄養や低温刺激によるPin1タンパク量の増加が判明し、それに伴う生理的意義も明らかに出来た。また、Pin1の標的タンパクとして新規にPRDM16を同定した。従って、おおむね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

Pin1の「熱感受性分解ドメイン」と類似する構造を有するタンパクをデータベースから検索し、実際に、40℃程度で分解を受けるタンパクを網羅的に同定する。これらを「熱感受性分解タンパク」と名付けたカテゴリー化し、熱（体温）依存性の生理的意義や病態との関連への研究に進める。

次年度使用額が生じた理由

マウスの成長に若干の変化があり、一部の実験ができなくなったため、次年度使用額が生じた。翌年度には、寒冷刺激によるPin1量増加の意義をさらに解明すると共に、温度依存性の分解に関与するPin1内のドメインを解明する研究に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Ono H, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Takahashi SI, Matsubara A, Asano T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1637-1648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 26 ページ: 3221-3230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue MK, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ueda K, Inoue Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Morii K, Sasaki K, Masaki T, Suzuki Y, Asano T, Kushiyama A.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 ページ: E3967
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
  • 雑誌名: Curr Med Chem. 巻: 10 ページ: 2174
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta H, Yoshihara H, Fukushima T, Yoneyama Y, Ito A, Worrall C, Girnita A, Girnita L, Yoshida M, Asano T, Komada M, Kataoka N, Chida K, Hakuno F, Takahashi SI.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 33871-33883
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SGLT2阻害薬によるマウス糖尿病性腎症の改善及び、腎Pin1発現量の是正とAMPK活性化の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上賢紀、中津祐介、松永泰花、山本屋武、上田晃嗣、井上由貴、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] マクロファージにおける糖代謝による活性酸素産生とインスリン抵抗性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、山崎広貴、中津祐介、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1による脂肪蓄積制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、山本屋武、上田晃嗣、井上賢紀、井上由貴、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病を対象としたキサンチン酸化還元酵素の血管合併症発症および進展に対する影響に関する探索研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤城緑、櫛山暁史、山口賢、渡辺健太郎、江頭富士子、岡本真由美、村瀬貴代、中村敬志、山本屋武、中津祐介、浅野知一郎、石原寿光
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG)の糖代謝調節における役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本屋武、中津祐介、上田晃嗣、井上賢紀、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、石原寿光、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会