免疫記憶の新規研究法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19447
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 黒崎 知博 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (50178125)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 変異mTORC1 / rapamycin / 時空間制御 / 可逆的阻害 / メモリーB細胞

研究実績の概要

特定の遺伝子の活性を、「ある時空間のみ変異させ」、将来どのような効果をもたらすかの検定の重要性は言うまでもない。例えば、B細胞の場合胚中心(GC)反応を経て、メモリー細胞が形成されるわけであるが、GCの過程で生じる変化が、メモリー細胞機能にどのような影響を与えるかは非常に重要な命題にもかかわらず、この命題へのアプローチが困難を極めている。
ある酵素の阻害剤は、in vivo投与した場合、その特異性を十分に担保さすことが非常に困難である。又、個体の中で、どの細胞の酵素を阻害して、表現系が表出しているのかを特定できない。従って、その結果の解釈に常に疑義がはさまれることになる。この特異性の点を克服するために、本研究では酵素遺伝子サイドに変異を加え、この阻害剤の特異性を飛躍的に上昇させ、この変異遺伝子と新規阻害剤の組み合わせで、可逆的in vivo阻害をおこなおうとするものである.
具体的には、変異PI3Kdeltaを特異的に阻害する低分子化合物のスクリーニングを行ったが、目的の化合物をえることはできなかった。従って、strategyを変えて、P13Kの一番重要なエフェクター分子である、mTORC1をターゲットにした。mTORC1は低分子化合物rapamycinによって阻害されるが、このrapamycinによって阻害を受けない変異mTORC1が存在することを見つけ、このmTORC1変異体ではrapamycinを投与してもmTORC1の阻害を受けないことを確認した。さらに、野生型細胞との共存で、rapamycin投与したところ、たしかに、この変異mTORC1を導入した細胞のみ、mTORC1阻害がかかったことを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Repurposing the psoriasis drug Oxarol to an ointment adjuvant for the influenza vaccine (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryota、Makino-Okamura Chieko、Lin Quingshun、Wang Muying、Shoemaker Jason E、Kurosaki Tomohiro、Fukuyama Hidehiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restricted Clonality and Limited Germinal Center Reentry Characterize Memory B Cell Reactivation by Boosting (2020)
  • 著者名/発表者名: Mesin Luka、Schiepers Arien、Ersching Jonatan、Barbulescu Alexandru、Cavazzoni Cecilia B.、Angelini Alessandro、Okada Takaharu、Kurosaki Tomohiro、Victora Gabriel D.
  • 雑誌名: Cell 巻: 180 ページ: 92-106
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.11.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ise W, Inoue T,Ito A, Ono C, Shima Y, Sakakibara S, Nakayama M, Fujii K, Miura I,Sharif J, Koseki H, Pandelakis K, Raman I, Li Q,Kubo M, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Araki H, Miura F, Ito T,Kawakami E, Baba Y, and Kurosaki T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Attenuation of TCR-induced transcription by Bach2 controls regulatory T cell differentiation and homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sidwell Tom、Liao Yang、Garnham Alexandra L.、Vasanthakumar Ajithkumar、Gloury Renee、Blume Jonas、Teh Peggy P.、Chisanga David、Thelemann Christoph、de Labastida Rivera Fabian、Engwerda Christian R.、Corcoran Lynn、Kometani Kohei、Kurosaki Tomohiro、Smyth Gordon K.、Shi Wei、 Kallies Axel
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-019-14112-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] B cell‐intrinsic MyD88 signaling controls IFN‐γ‐mediated early IgG2c class switching in mice in response to a particulate adjuvant (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Michelle Sue Jann、Natsume‐Kitatani Yayoi、Temizoz Burcu、Fujita Yukiko、Konishi Aki、 Matsuda Kyoko、Igari Yoshikatsu、Tsukui Toshihiro、Kobiyama Kouji、Kuroda Etsushi、Onishi Motoyasu、Marichal Thomas、Ise Wataru、Inoue Takeshi、Kurosaki Tomohiro、Mizuguchi Kenji、Akira Shizuo、Ishii Ken J、Coban Cevayir
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 ページ: 1433-1440
  • DOI: 10.1002/eji.201848084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirement for memory B-cell activation in protection from heterologous influenza virus reinfection (2019)
  • 著者名/発表者名: Leach Sarah、Shinnakasu Ryo、Adachi Yu、Momota Masatoshi、Makino-Okamura Chieko、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J、Fukuyama Hidehiro、Takahashi Yoshimasa、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 ページ: 771-779
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exposure of an occluded hemagglutinin epitope drives selection of a class of cross-protective influenza antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yu、Tonouchi Keisuke、Nithichanon Arnone、Kuraoka Masayuki、Watanabe Akiko、Shinnakasu Ryo、Asanuma Hideki、Ainai Akira、Ohmi Yusuke、Yamamoto Takuya、Ishii Ken J.、Hasegawa Hideki、 Takeyama Haruko、Lertmemongkolchai Ganjana、Kurosaki Tomohiro、Ato Manabu、Kelsoe Garnett、 Takahashi Yoshimasa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11821-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GPR40 activation initiates store-operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui Ryota、Yabe Daisuke、Fauzi Muhammad、Goto Hisanori、Botagarova Ainur、Tokumoto Shinsuke、 Tatsuoka Hisato、Tahara Yumiko、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Baba Yoshihiro、Kurosaki Tomohiro、Herrera Pedro Luis、Ogura Masahito、Nagashima Kazuaki、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52048-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (second edition) (2019)
  • 著者名/発表者名: Cossarizza Andrea et al.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 ページ: 1457-1973
  • DOI: 10.1002/eji.201970107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma cell differentiation during the germinal center reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Ise Wataru、Kurosaki Tomohiro
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 288 ページ: 64-74
  • DOI: 10.1111/imr.12751
  • 査読あり
• [学会発表] Function of humoral memory compartments and their generation mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: New Horizons in B Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Two functional humoral memory compartments and their generation mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: B Cell Renaissance: Epigenetics, Regulation and Immunotherapy,Keystone Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Generation of humoral memory compartments (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: The 10th JSH INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2019 in Ise-Shima
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of epigenetic modification in B cell tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T.
  • 学会等名: 2nd International Symposium on B cell responses in immunity and autoimmunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「B細胞・抗体を介する免疫制御」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒崎 知博
  • 学会等名: 第55回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Function of Tet proteins in B cell tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki, T
  • 学会等名: the International Symposium of Korean Autoimmunity-Synovitis Study Group
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] Laboratory of Lymphocyte Differentiation
  • URL: http://lymph.ifrec.osaka-u.ac.jp/