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2018 年度 実施状況報告書

生命現象をバックグランドで支えるレトロエレメント-宿主間相互作用の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K19449
研究機関大阪大学

研究代表者

本田 知之  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (80402676)

研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2020-03-31
キーワードレトロエレメント / ウイルス / 免疫
研究実績の概要

ウイルスはそれ単体では増殖することが出来ず、宿主細胞の様々な機構と相互作用し増殖する。一方、宿主側もウイルスの様々な因子と相互作用し、抗ウイルス防御を行なっている。この宿主-ウイルス間相互作用は、様々な病態を引き起こし、多彩な生命現象の原動力と言えるが、必ずしもウイルス感染細胞でのみ認められるものではない。ヒトをはじめとする様々な生物ゲノムには、レトロエレメントと呼ばれるウイルス様エレメントが存在する。宿主は、それに対して、常時抗レトロエレメント防御を行っている。このレトロエレメント-宿主相互作用は、すべての細胞において常時バックグランドで起動されているにも関わらず、従来の生命科学研究では注目されてこなかった。本研究では、レトロエレメント-宿主間相互作用の生物学的意義を明らかにする。
本年度の研究においては、主に培養細胞系を用いて、以下に示す結果を得た。
(1)生薬ライブラリーをスクリーニングし、新規のレトロエレメント転移活性阻害剤として、カプサイシンを見出した。さらに、カプサイシンがレトロウイルスの逆転写酵素を阻害することも見出した。カプサイシンを含む漢方である小青竜湯にも、レトロエレメントを阻害する活性があることを確認した。
(2)カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)が、レトロエレメントの転移活性を促進していることを見出した。この活性化にはKSHVのvFLIPが関与することが明らかとなった。このレトロエレメント制御の破綻は、KSHVによる発がん過程に関与することが考えられた。
このように本年度は、レトロエレメント-宿主間相互作用について、概ね順調に解析を進めることができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題全体の研究計画では、4つの小課題を提案していた。
4つのうち2つが双生児検体を用いた解析で、2つが培養細胞を用いた研究である。本年度は、このうち後者の培養細胞の解析が想定以上に進展した。その結果、私たち独自のレトロエレメントの活性制御方法の開発についての論文と、ウイルス感染によりレトロエレメント制御が破綻し、発がんに至るという新しい仮説を提唱した論文という2報の論文として成果が現れた。一方、前者については解析に着手しているが、その解析手法について試行錯誤の段階であり、目に見えた成果は未だ出ていない。
全体として、当初の計画より若干の変更点はあるが、大きな追加データがあり、本研究の目的達成に向けて当初の計画通り、概ね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

平成30年度に得られた結果をもとにして、さらに培養細胞系を用いた研究を進める。一方で、平成30年度にはあまり成果を得ることができなかった双生児研究については、解析手法の確立という土台作りを重視し、その中でレトロエレメントとヒト表現型との連関を探索したいと考えている。以下に2つの方向性について具体的な展望を示す。
(1)レトロエレメント-宿主間相互作用破綻による病態として、がんウイルスによる発がん過程のメカニズム解明をさらに進める。一方で、レトロエレメント-宿主間相互作用がウイルス感染に与える影響の解析も行うことで、レトロエレメント-宿主間相互作用のウイルス感染病態における生物学的意義を明らかにする。
(2)レトロエレメント-宿主間相互作用のヒト表現型解析のためには、レトロエレメントの発現パターンの解析手法の確立が最重要課題である。現在までに収集した1個人における経時的な検体を含めて解析することで、個体内変動と双生児間変動、他人間変動の程度の違いを明らかにする。それにより、どの程度の変動を生物学的な違いとするかを決定し、ヒト表現型の探索につなげる基盤知見とする。

次年度使用額が生じた理由

本年度の予定では、双生児研究についてRNA抽出やそのシークエンス解析などを行うため、消耗品費を計上していた。しかし、既に得ていた次世代シークエンス解析データを用いた予備検討で、レトロエレメント解析手法の開発の試行錯誤に終始してしまい、多検体を扱う段階まで進むことができなかった。
来年度では、現在までに収集した経時的な検体を中心に、本年度予定していた多検体についてのRNA抽出やシークエンス解析を行う予定である。その後、得られたデータについて培養細胞系で検証実験を行う。

備考

本研究の一端を、一般市民を対象に、2018年11月17日に阪大共創DAY@EXPOCITY「大阪大学とあそぼう」で紹介した。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Profiling of LINE-1-Related Genes in Hepatocellular Carcinoma2019

    • 著者名/発表者名
      Honda Tomoyuki、Rahman Md.
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 ページ: 645~645

    • DOI

      10.3390/ijms20030645

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Latent infection with Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus enhances retrotransposition of long interspersed element-12019

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Ryota、Ueno Yumiko、Ueda Keiji、Honda Tomoyuki
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1038/s41388-019-0726-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prevalence of antibodies against Borna disease virus proteins in Japanese children with autism spectrum disorder2018

    • 著者名/発表者名
      Honda Tomoyuki、Sofuku Kozue、Matsunaga Hidenori、Tachibana Masaya、Mohri Ikuko、Taniike Masako、Tomonaga Keizo
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology

      巻: 62 ページ: 473~476

    • DOI

      10.1111/1348-0421.12603

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Two Neuropsychiatric Cases Seropositive for Bornavirus Improved by Ribavirin2018

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Hidenori、Fukumori Akio、Mori Kohji、Honda Tomoyuki、Uema Takeshi、Tomonaga Keizo
    • 雑誌名

      Japanese Journal of Infectious Diseases

      巻: 71 ページ: 338~342

    • DOI

      10.7883/yoken.JJID.2017.585

    • 査読あり
  • [雑誌論文] vFLIP upregulates IKKε, leading to spindle morphology formation through RelA activation2018

    • 著者名/発表者名
      Yang Zunlin、Honda Tomoyuki、Ueda Keiji
    • 雑誌名

      Virology

      巻: 522 ページ: 106~121

    • DOI

      10.1016/j.virol.2018.07.007

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of LINE-1 Retrotransposition by Capsaicin2018

    • 著者名/発表者名
      Nishikawa Yuki、Nakayama Ryota、Obika Shunsuke、Ohsaki Eriko、Ueda Keiji、Honda Tomoyuki
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 19 ページ: 3243~3243

    • DOI

      10.3390/ijms19103243

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Importance of Promyelocytic Leukema Protein (PML) for Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus Lytic Replication2018

    • 著者名/発表者名
      Hossain Md. Golzar、Ohsaki Eriko、Honda Tomoyuki、Ueda Keiji
    • 雑誌名

      Frontiers in Microbiology

      巻: 9 ページ: 2324

    • DOI

      10.3389/fmicb.2018.02324

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Screening of novel anti-HBV therapeutics.2019

    • 著者名/発表者名
      Rahman MA, Ueda K, Honda T.
    • 学会等名
      第12回若手研究フォーラム
  • [学会発表] Elucidation of microRNA change during borna disease virus infection.2018

    • 著者名/発表者名
      Da T, Ueda K, Honda T.
    • 学会等名
      第11回若手研究フォーラム
  • [学会発表] Small RNAs derived from an endogenous bornavirus element in mice suppress expression of a reporter with Borna disease virus sequences in GC2 cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Honda T, Liu X, Garcia BC, Parrish NF, Tomonaga K.
    • 学会等名
      NSV 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Dexamethasone enhances infection of Borna disease virus type 1 in mouse primary culture neuron2018

    • 著者名/発表者名
      Kubota Y, Honda T, Saito T, Nishino Y.
    • 学会等名
      第66回日本ウイルス学会学術集会
  • [学会発表] Possible interaction between Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus and retrotransposon2018

    • 著者名/発表者名
      Nakayama R, Honda T, Ueda K.
    • 学会等名
      第66回日本ウイルス学会学術集会
  • [学会発表] Development of a BoDV vector capable of controlling the expression of foreign genes2018

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Y, Honda T, Tomonaga K.
    • 学会等名
      第66回日本ウイルス学会学術集会
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科ウイルス学HP

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/virus/

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公開日: 2019-12-27  

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