研究課題
ナルコレプシーは、オレキシンを産生するニューロンが消失し、オレキシンが枯渇することによって睡眠発作を主体とする神経疾患である。ナルコレプシーの患者のほぼ100%が、ヒトの主要組織適合抗原(MHC)クラスIIのHLA-DQB1*0602(DQ0602)アリルを持っており、オッズ比が３２０にもなる。関節リウマチ等の自己免疫疾患でもHLAクラスIIが最も関連の高い遺伝子であるが、それでもオッズ比が４程度であることを考えると異常に高い。しかし、なぜナルコレプシーの発症にHLA-DQ0602が必要なのかは依然として不明である。HLA(MHC)は、T細胞にペプチド抗原を提示することで、免疫応答の中心的な役割を担っているが、我々は、HLAクラスII分子にはペプチドを提示するだけでなく、細胞内のミスフォールドしたタンパク質を細胞外へ輸送するというシャペロン様の機能を発見した。さらに、HLAクラスII分子によって細胞外へ輸送されたタンパク質は、様々な自己免疫疾患で産生される自己抗体の標的になっていること、さらに、HLAクラスII分子による疾患標的分子の輸送能はHLAクラスIIアリルによる疾患感受性と強い相関が認められることをから、HLAクラスII分子のシャペロン様機能が自己免疫疾患に関与していると考えられる。そこで、ナルコレプシーにおいてもオレキシン・HLAクラスII複合体が疾患発症に関与しているかの解析を目的として研究を実施した。その結果、オレキシンもナルコレプシーに感受性のアリルであるHLA-DQ0602と複合体を形成することが明らかになった。一方、非感受性のアリルでは弱い複合体の形成しか認められなかった。したがって、、オレキシン・HLAクラスII複合体がナルコレプシーの発症に関与している可能性が考えられた。
2: おおむね順調に進展している
我々は、HLAクラスII分子にはペプチドを提示するだけでなく、細胞内のミスフォールドしたタンパク質を細胞外へ輸送するというシャペロン様の機能を明らかにしてきた。さらに、HLAクラスII分子によって細胞外へ輸送されたタンパク質は、様々な自己免疫疾患で産生される自己抗体の標的になっていること、さらに、HLAクラスII分子による疾患標的分子の輸送能はHLAクラスIIアリルによる疾患感受性と強い相関が認められることをから、HLAクラスII分子のシャペロン様機能が自己免疫疾患に関与していると考えられる。そこで、本研究では、ナルコレプシーにおいてもオレキシン・HLAクラスII複合体が疾患発症に関与しているかの解析を目的として研究を実施した結果、オレキシンもナルコレプシーに感受性のアリルであるHLA-DQ0602と複合体を形成することが明らかになった。一方、様々なHLA-DRやHLA-DQアリルを解析することにより、非感受性のアリルでは弱い複合体の形成しか認められなかった。したがって、、オレキシン・HLAクラスII複合体がナルコレプシーの発症に関与している可能性が考えられた。しかし、オレキシン・HLAクラスII複合体がどの様に細胞死を誘導するかについては、in vitroの実験系では明らかにすることができなかったので、さらにオレキシン・HLAクラスII複合体の病原性について解析を進める必要があると考えられた。
本研究によって、ナルコレプシーにおいてもオレキシン・HLAクラスII複合体が疾患発症に関与しているかの解析を目的として研究を実施した結果、オレキシンもナルコレプシーに感受性のアリルであるHLA-DQ0602と複合体を形成することが明らかになった。一方、様々なHLA-DRやHLA-DQアリルを解析することにより、非感受性のアリルでは弱い複合体の形成しか認められなかった。したがって、、オレキシン・HLAクラスII複合体がナルコレプシーの発症に関与している可能性が考えられた。しかし、オレキシン・HLAクラスII複合体がどの様に細胞死を誘導するかについては、in vitroの実験系では明らかにすることができなかったので、さらにオレキシン・HLAクラスII複合体の病原性について解析を進める必要があると考えられた。そこで、様々な細胞株を用いてオレキシン・HLAクラスII複合体の病原性についての解析を進める予定である。また、オレキシン・HLAクラスII複合体をマウスに投与することによっても、オレキシン・HLAクラスII複合体の病原性についての解析を進める予定である。
オレキシン・HLAクラスII複合体のin vitroでの病原性の解明を本年度中に完了する予定であったが、現在までの解析から病原性のアッセイ系の構築に時間がかかり、成功には至っておらず、その後の解析のための費用として次年度使用額が生じた。そこで、オレキシン・HLAクラスII複合体の病原性の解析を次年度分として利用する。
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