遺伝子変異由来スプライスペプチドの同定

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19458
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 鳥越 俊彦 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20301400)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• キーワード: がん抗原ペプチド / スプライスペプチド / 細胞障害性T細胞 / HLA class I / プロテアゾーム / ネオ抗原 / がん免疫療法 / 抗原提示機構

研究実績の概要

本研究においては、まず最初にスプライスペプチドデータベースを改良し、遺伝子変異をもつスプライスペプチドだけでなく、遺伝子変異をもたないスプライスペプチドもスクリーニング可能なオリジナルのデータベースを開発した。マススペクトル解析法を用いたヒト大腸がん細胞株のHLA class Iリガンドーム解析によって、変異型スプライスペプチド２種類と非変異型スプライスペプチド３種類を同定することに成功した。これらの合成ペプチドを用いてヒト末梢血リンパ球を刺激し、ペプチド特異的細胞障害性T細胞（CTL)の誘導を試験した結果、２種類の非変異型スプライスペプチドについて、抗原特異的CTLの誘導を確認し、CTLクローンを得ることに成功した。さらに、これらのCTLクローンが大腸がん細胞に対してHLA拘束性に特異的に反応することを証明した。また、スプライスペプチド産生の分子機序を解明するために、プロテアゾーム依存性ペプチドと非依存性ペプチドを設計し、CTLクローンの反応性を解析した。また、プロテアゾーム阻害剤を用いて、CTLクローンの反応性を解析した。その結果、スプライスペプチドはプロテアゾーム依存性に産生されていることを明らかにした。スプライスペプチドの親遺伝子は、さまざまな正常細胞にも発現している遺伝子であるにも関わらず、正常組織のリガンドーム解析でスプライスペプチドは検出されないことから、がん細胞に特異的なスプライスペプチド産生機序の可能性が示唆された。本研究成果について、がん免疫療法としての特許出願を準備中。また、研究成果は国際医学雑誌に論文投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of characteristic subepithelial surface granulomatosis in immune‐related adverse event‐associated enterocolitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Terufumi、Hirohashi Yoshihiko、Keira Yoshiko、Akimoto Mayuko、Ikeda Tatsuru、Kikuchi Noriaki、Iwaki Hiroyuki、Kikuchi Tomoki、Obata Masahiko、Morita Rena、Kasai Kiyoshi、Segawa Keiko、Tsukahara Tomohide、Kanaseki Takayuki、Murata Kenji、Kikuchi Yasuhiro、Shinkawa Tomoyo、Hasegawa Tadashi、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 1320～1325
  • DOI: 10.1111/cas.14773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelioid granulomatous lesions express abundant programmed death ligand-1 (PD-L1): a discussion of adverse events in anti-PD-1 antibody-based cancer immunotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Hirohashi Y, Tsukahara T, Kanaseki T, Murata K, Hasegawa T, Torigoe T.
  • 雑誌名: Hum Vaccin Immunother. 巻: 18 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/21645515.2020.1870364.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of CD8+ T-cell responses to non-anchor-type HLA class I neoantigens with single amino-acid substitutions (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinkawa Tomoyo、Tokita Serina、Nakatsugawa Munehide、Kikuchi Yasuhiro、Kanaseki Takayuki、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 10 ページ: 1870062～1870062
  • DOI: 10.1080/2162402X.2020.1870062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Borderline Microenvironment Fibrosis Is a Novel Poor Prognostic Marker of Oral Squamous Cell Carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi K, Nakatsugawa M, Kobayashi JI, Sasaya T, Morita R, Kubo T, Kanaseki T, Tsukahara T, Asanuma H, Hasegawa T, Hirano H, Miyazaki A, Hirohashi Y, Torigoe T.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 40 ページ: 4319-4326
  • DOI: 10.21873/anticanres.14434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide vaccinations elicited strong immune responses that were reboosted by anti-PD1 therapy in a patient with myxofibrosarcoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T, Watanabe K, Murata K, Takahashi A, Mizushima E, Shibayama Y, Kameshima H, Hatae R, Ohno Y, Kawahara R, Murai A, Nakatsugawa M, Kubo T, Kanaseki T, Hirohashi Y, Terui T, Asanuma H, Hasegawa T, Sato N, Torigoe T.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 69 ページ: 189-197
  • DOI: 10.1007/s00262-019-02455-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter International Society for Immunotherapy of Cancer Study of the Consensus Immunoscore for the Prediction of Survival and Response to Chemotherapy in Stage III Colon Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mlecnik B, Scripcariu DV, Popivanova B, Xu M, Hazama S, Suzuki N, Nagano H, Okuno K, Torigoe T, et al.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 38 ページ: 3638-3651
  • DOI: 10.1200/JCO.19.03205.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Impact of Immunofunctional Phenotyping on the Malfunction of the Cancer Immunity Cycle in Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Takashi、Torigoe Toshihiko、Yan Li、Huang Jing Li、Yamashita Hiroko、Takabe Kazuaki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 110～110
  • DOI: 10.3390/cancers13010110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 免疫チェックポイント阻害剤とリンパ節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮田遥、廣橋良彦、鳥越俊彦
  • 雑誌名: 月刊泌尿器科 巻: 12 ページ: 1-6
• [雑誌論文] がん免疫療法の現状と今後の潮流 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡部裕人、塚原智英、鳥越俊彦
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 26 ページ: 4-9
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤ー免疫病理学の観点からー (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 泌尿器病理研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 基礎から考える複合がん免疫療法ー免疫病理学の観点からー (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会Best of ASCO 2020 in Japan
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞を標的とする複合免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 第11回千葉癌免疫治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がん組織微小環境の免疫組織学的類型化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: The 10th Meeting of Basic and Translational Research in Oncology and Respiratology
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤投与に伴うirAEの特徴及び対応について (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 第61回日本神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境の免疫病理学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: Angiogenesis & Immunology Research in Osaka
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞と免疫治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 第27回四国四大学皮膚科講演会
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法における病理組織学的バイオマーカーの重要性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥越俊彦
  • 学会等名: 第66回日本病理学会秋期特別総会
  • 招待講演