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2019 年度 実績報告書

ASKファミリーによるがん転移制御機構の解明と阻害剤探索

研究課題

研究課題/領域番号 18K19469
研究機関東京大学

研究代表者

一條 秀憲  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00242206)

研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2020-03-31
キーワードASKファミリー / がん転移 / 阻害剤スクリーニング
研究実績の概要

本研究ではストレス応答性シグナル経路を構成するApoptosis signal-regulating kinase(ASK)ファミリーを標的としたがん転移阻害剤開発基盤の構築を目標とし、(A)高感度微小転移検出系を用いたASKファミリー分子の欠損マウスの複合的な解析、(B)内皮細胞(EC)特異的なsiRNA輸送体を用いた、がん転移に対するASKファミリー阻害効果の検証、(C)ASKファミリーを標的としたがん転移阻害剤のin vitro, in vivoスクリーニング、の3つの研究目的を2年間で遂行するよう設定していた。
(A)に関しては単独遺伝子欠損(KO)マウスの実験的肺転移モデルにおける表現型を解析し、がん転移の減弱はASK1欠損マウス特異的に観察されることを明らかにした。(B)に関してはECでASKファミリーを阻害することによる弊害を予め検証すべきだと判断し、(A)の結果も踏まえ、ASK1をECでノックダウンした際のin vitroの表現型解析を解析した。するとin vivoの表現型と相反する結果が得られ、ECでASK1を阻害する際には慎重な判断を要すると結論づけた。(C)についてはASK1 KOマウスの詳細な解析から、当初予定していた複数のin vivoスクリーニング系を一つに絞り込んだ。具体的には抗腫瘍性の免疫細胞特異的にcreリコンビナーゼを発現するマウスとして、ナチュラルキラー(NK)細胞特異性を持つマウスを選択することとした。以上を踏まえ、in vitro及びin vitroでのASK阻害剤スクリーニング構築に向けて条件検討を進めている。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Genome-wide siRNA screening reveals that DCAF4-mediated ubiquitination of optineurin stimulates autophagic degradation of Cu,Zn-superoxide dismutase2020

    • 著者名/発表者名
      Homma Kengo、Takahashi Hiromitsu、Tsuburaya Naomi、Naguro Isao、Fujisawa Takao、Ichijo Hidenori
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 295 ページ: 3148~3158

    • DOI

      10.1074/jbc.RA119.010239

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue2020

    • 著者名/発表者名
      Kato Hironori、Okabe Kohki、Miyake Masato、Hattori Kazuki、Fukaya Tomohiro、Tanimoto Kousuke、Beini Shi、Mizuguchi Mariko、Torii Satoru、Arakawa Satoko、Ono Masaya、Saito Yusuke、Sugiyama Takashi、Funatsu Takashi、Sato Katsuaki、Shimizu Shigeomi、Oyadomari Seiichi、Ichijo Hidenori、Kadowaki Hisae、Nishitoh Hideki
    • 雑誌名

      Life Science Alliance

      巻: 3 ページ: e201900576

    • DOI

      10.26508/lsa.201900576

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ASK1 promotes uterine inflammation leading to pathological preterm birth2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa Midori、Iriyama Takayuki、Suzuki Kensuke、Sayama Seisuke、Tsuruga Tetsushi、Kumasawa Keiichi、Nagamatsu Takeshi、Homma Kengo、Naguro Isao、Osuga Yutaka、Ichijo Hidenori、Fujii Tomoyuki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 1887

    • DOI

      10.1038/s41598-020-58653-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The mitochondrial protein PGAM5 suppresses energy consumption in brown adipocytes by repressing expression of uncoupling protein 12020

    • 著者名/発表者名
      Sugawara Sho、Kanamaru Yusuke、Sekine Shiori、Maekawa Lila、Takahashi Akinori、Yamamoto Tadashi、Watanabe Kengo、Fujisawa Takao、Hattori Kazuki、Ichijo Hidenori
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 295 ページ: 5588~5601

    • DOI

      10.1074/jbc.RA119.011508

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence and human diseases2019

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Toshitaka、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects

      巻: 1863 ページ: 1398~1409

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2019.06.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cell volume regulation in cancer cell migration driven by osmotic water flow2019

    • 著者名/発表者名
      Morishita Kazuhiro、Watanabe Kengo、Ichijo Hidenori
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 110 ページ: 2337~2347

    • DOI

      10.1111/cas.14079

    • 査読あり
  • [学会発表] ASK1はアシアロGM1陽性細胞を介してがん転移を負に制御する2019

    • 著者名/発表者名
      藤本磨琴,神山美樹,名黒功,一條秀憲
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] ASK1はNK細胞依存的にがん転移を制御する2019

    • 著者名/発表者名
      藤本磨琴,神山美樹,名黒功,一條秀憲
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会

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公開日: 2021-01-27  

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