翻訳後修飾により生じるネオセルフ抗原はがん免疫療法の治療標的となりうるか？

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19485
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 翻訳後修飾 / ネオセルフ抗原 / T細胞受容体 / ネオアンチゲン

研究実績の概要

本研究では、がんの発生・進展に関与しているがん特異的なタンパク質の翻訳後修飾（リン酸化、メチル化、糖鎖修飾など）を受けたタンパク質由来のネオセルフ抗原がT細胞の標的となりうるか、さらには、がん特異的な治療標的となりうるかを検証することを目的としている。特に、これまでがんで重要な機能をしていることを見出してきたがん遺伝子由来のメチル化タンパク質について検討を行った。
まず、これまでに見出してきたメチル化修飾を受けるがん遺伝子由来タンパク質のメチル化部分に着目し、予想されるペプチドを情報解析により解析し、日本人で頻度の多いHLA-A02およびHLA-A24:02に対する親和性を推定し、HLAに提示される可能性がある2種類のペプチドを同定した。これらペプチドについて、健常人末梢血を用いた抗原特異的T細胞の誘導実験、ELISPOTアッセイによるスクリーニングを行い、1種類のメチル化ペプチドが特異的CD8+ T細胞を誘導することを明らかにした。このメチル化ペプチド特異的CD8+ T細胞のTCRレパトア解析を行い、TCRalpha/betaの配列を同定した。さらに、レトロウイルス発現系を用いて、メチル化ペプチド特異的T細胞のTCRalpha/betaを健常人由来T細胞に導入したTCR導入T細胞の作製を行った。以上の結果より、がん細胞での翻訳後修飾をT細胞が特異的に認識できること、さらに新たながんの治療標的として有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cooperation of genes in HPV16 E6/E7-dependent cervicovaginal carcinogenesis trackable by endoscopy and independent of exogenous estrogens or carcinogens (2020)
  • 著者名/発表者名: Paula Bottinger, Kiyotani Kazuma, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: . ページ: .
  • DOI: doi: 10.1093/carcin/bgaa027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of TCR Diversity on the Development of Transplanted or Chemically Induced Tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Karin Schreiber, Theodore G. Karrison, Steven P. Wolf, Kazuma Kiyotani, Madeline Steiner, Eric R. Littmann, Eric G. Pamer, Thomas Kammertoens, Hans Schreiber, Matthias Leisegang.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 8 ページ: 192～202
  • DOI: doi: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0567
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnostic utility of STAT6YE361 expression in classical Hodgkin lymphoma and related entities (2019)
  • 著者名/発表者名: Charles Van Slambrouck, Jooryung Huh, Cheolwon Suh, Joo Y. Song, Madhu P. Menon, Aliyah R. Sohani, Amy S. Duffield, Reva C. Goldberg, Paola Dama, Kazuma Kiyotani, James Godfrey, Carrie Fitzpatrick, Justin Kline, Sonali M. Smith, Elaine S. Jaffe, Sylvia Hartmann, Girish Venkataraman.
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 33 ページ: 834～845
  • DOI: doi: 10.1038/s41379-019-0428-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tamoxifen Metabolism and Breast Cancer Recurrence: A Question Unanswered by CYPTAM (2019)
  • 著者名/発表者名: Matthew P. Goetz, Vera J. Suman, Yusuke Nakamura, Kazuma Kiyotani, V. Craig Jordan, James N. Ingle.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 37 ページ: 1982～1983
  • DOI: doi: 10.1200/JCO.19.00504
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted PD-L1 variants mediate resistance to PD-L1 blockade therapy in non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Bo Gong, Kazuma Kiyotani, Seiji Sakata, Seiji Nagano, Shun Kumehara, Satoko Baba, Benjamin Besse, Noriko Yanagitani, Makoto Nishio, Kengo Takeuchi, Hiroshi Kawamoto, Naoya Fujita, Ryohei Katayama.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 216 ページ: 982～1000
  • DOI: doi: 10.1084/jem.20180870
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Comparison of TCR repertoires between cancer tissues and lymph nodes in colorectal cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Matsuda T, Miyauchi E, Hsu Y, Nagayama S, Zewde M, Park JH, Kato T, Harada M, Suzuki N, Nagano H, Hazama S, Nakamura Y.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of cancer-reactive/neoantigen-specific T cells in peripheral blood and tumor tissues of cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K
  • 学会等名: 6th Annual Meeting of Colegio Mexicano para la Investigacion del Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Progress and future of cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Screening of cancer-reactive/neoantigen-specific T cells in peripheral blood and tumor tissues of cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyotani K, Nakamura Y.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Secreted PD-L1 variants caused by aberrant splicing mediate antiPD-L1 antibody resistance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Gong B, Kiyotani K, Sakata S, Nishio M, Takeuchi K, Kawamoto H, Fujita N, Katayama R.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] TCR repertoires in lung adenocarcinomas with and without EGFR mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi E, Matsuda T, Kiyotani K, Low SK, Tsukita Y, Ichinose M, Sakurada A, Okada Y, Saito R, Nakamura Y.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Clinical significance of clonal hematopoiesis in the interpretation of blood liquid biopsy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chan HT, Nagayama S, Chin YM, Hayashi R, Kiyotani K, Nakamura Y, Low SK.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会