• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2018 年度 実施状況報告書

非典型核酸形態が惹起するがん種横断的脆弱性の分子基盤と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 18K19487
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

清宮 啓之  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 部長 (50280623)

研究期間 (年度) 2018-06-29 – 2020-03-31
キーワードグアニン4重鎖 / がん細胞 / 薬剤感受性 / 核酸
研究実績の概要

グアニンに富む準反復性の核酸配列は、グアニン4重鎖(G-quadruplex: G4)と呼ばれる特殊な核酸構造を形成する。これまでの我々の検討では、ある種のがん細胞は何らかの分子異常によりG4の安定化に対して脆弱性を示すことが明らかとなっている。しかしながら、その実態は明らかでない。本研究では、G4安定化化合物(G4リガンド)に高い感受性を示すがん細胞の生存・増殖システムに刻み込まれた、「G4の安定化に伴って露呈する脆弱性」の本質解明を目指す。まず、種々のがん細胞株に対する複数のG4リガンドの増殖抑制効果を測定し、超感受性(hypersensitive)細胞株および耐性細胞株を選定した。これらの細胞株からゲノムDNAを抽出し、エクソーム解析を行い、G4リガンド感受性と相関する遺伝子変異セットの抽出に着手した。一方、G4リガンドに超感受性を示すことが判明した膵がん細胞株に対して、合成G4リガンドであるPhen-DC3を亜致死的濃度で長期間継続処理することにより、同剤に対して安定的に耐性を示す細胞亜株を樹立した。この耐性細胞はPhen-DC3以外のG4リガンドにも交差耐性を示した一方、その他の古典的な細胞傷害性抗がん剤に対しては耐性を示さなかった。すなわち、本細胞株はG4リガンドに対して選択的に耐性を獲得していることが示された。この耐性細胞株および親株細胞株について、GeneChipマイクロアレイを用いた網羅的遺伝子発現解析を実施し、耐性細胞株で大きく発現上昇もしくは発現低下している遺伝子群を同定した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

G4リガンドであるPhen-DC3に対する耐性細胞株を樹立した際、Phen-DC3のオフターゲット効果に対して抵抗性を示す細胞が得られる可能性もあったが、今回の検討で得られた耐性細胞株は複数の異なるG4リガンドに耐性を示した。すなわち、本耐性細胞はPhen-DC3のオンターゲット効果(すなわちG4の安定化)に対して抵抗性を獲得していると推定された。その実態を明らかにすることで、細胞の生存・増殖システムに対するG4動態の関与が浮き彫りになると期待される。

今後の研究の推進方策

エクソームおよびトランスクリプトーム解析を継続し、抽出されたゲノム様態・応答経路の制御因子や原因遺伝子を分子間ネットワーク/パスウェイ解析で推定する。G4リガンド超感受性・耐性がん細胞を対象にそれらの因子の機能を修飾し、G4動態やリガンド感受性の変化を観察する。これらの検討により、G4リガンドに対する超感受性を規定する分子基盤を明らかにする。また、そのような変化が生じることががんの形質にどのような病的意義をもたらすのか、マウスも用いて多角的に検討・考察する。得られる成果は、核酸形態によるゲノム機能の制御機構を提唱するばかりでなく、G4リガンドの作用機序の理解と効果予測診断への応用につながると期待される。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] アラバマ大学バーミングハム校(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      アラバマ大学バーミングハム校
  • [雑誌論文] Revisiting Telomere Shortening in Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Okamoto Keiji、Seimiya Hiroyuki
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 8 ページ: 107~107

    • DOI

      10.3390/cells8020107

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cell-based chemical fingerprinting identifies telomeres and lamin A as modifiers of DNA damage response in cancer cells2018

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara Chiaki、Muramatsu Yukiko、Nishii Megumi、Tokunaka Kazuhiro、Tahara Hidetoshi、Ueno Masaru、Yamori Takao、Sugimoto Yoshikazu、Seimiya Hiroyuki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 14827

    • DOI

      10.1038/s41598-018-33139-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of G-quadruplex ligands for selective induction of a parallel-type topology2018

    • 著者名/発表者名
      Ma Yue、Tsushima Yamato、Sakuma Mai、Sasaki Shogo、Iida Keisuke、Okabe Sachiko、Seimiya Hiroyuki、Hirokawa Takatsugu、Nagasawa Kazuo
    • 雑誌名

      Organic & Biomolecular Chemistry

      巻: 16 ページ: 7375~7382

    • DOI

      10.1039/c8ob01702f

    • 査読あり
  • [学会発表] Telomere as the starting point of anticancer drug discovery2019

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Seimiya
    • 学会等名
      11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] グアニン4重鎖安定化物質の分子プロファイリングとがん創薬への展開2019

    • 著者名/発表者名
      清宮啓之、新家一男、長澤和夫
    • 学会等名
      日本農芸化学会2019年度大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Targeting glioma stem cells by pharmacological stabilization of G-quadruplexes2018

    • 著者名/発表者名
      Sachiko Okabe, Takahiro Nakamura, Daiki Hasegawa, Reina Kojima, Keiji Okamoto, Ichiro Nakano, Kazuo Shin-ya, Kazuo Nagasawa, Hiroyuki Seimiya
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] G-quadruplex nucleic acids as a molecular target for cancer therapy2018

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Seimiya, Kazuo Shin-ya, Kazuo Nagasawa
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] New mode-of-action of a telomerase inhibitor MST-312 and modifiers of its anticancer efficacy2018

    • 著者名/発表者名
      藤原千明、村松由起子、矢守隆夫、杉本芳一、清宮啓之
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] G-quadruplex as a molecular target for cancer therapy2018

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Seimiya
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 招待講演
  • [備考] 研究室ホームページ

    • URL

      https://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html

  • [産業財産権] 抗膵がん剤2018

    • 発明者名
      長澤和夫、松田未沙 子、馬悦、清宮啓之
    • 権利者名
      東京農工大学、 がん研究会
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2018-136579

URL: 

公開日: 2020-03-17  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi