抗PD-1抗体治療後の末梢血B細胞のレパトア解析と抗原特異性の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19490
• 研究機関: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所)
• 研究代表者: 笹田 哲朗 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチン・免疫センター, 部長 (70293967)
• 研究分担者: 紅露 拓 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), 臨床研究所, 技師・研究員 (90372424)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 抗PD-1抗体 / B細胞 / B細胞受容体 / レパトア / 抗原 / バイオマーカー

研究実績の概要

本研究の目的は、抗PD-1抗体で治療された各種がんにおいて、① 末梢血のB細胞受容体（BCR）レパトア解析の臨床的意義（特に、治療効果・有害事象合併を予測するバイオマーカーとしての有用性）、② 有効例あるいは有害事象合併例において選択的に増殖するB細胞クローンの認識する抗原の同定と作用メカニズム（抗腫瘍効果、自己免疫反応）との関連、を明らかとすることである。本研究の成果は、抗PD-1抗体の作用メカニズムを解明するとともに、不必要な治療による不利益（有害事象合併・医療費浪費）の回避につながると期待される。
本年度には、① 抗PD-1抗体で治療された進行尿路上皮がん患者20例の治療開始前後に採取した末梢血単核球におけるBCR配列を決定し、前年度に測定した尿路上皮がん患者10例でのデータと合わせて統計学的に解析した。BCRレパトア多様性を治療前後で比較したところ、有害事象を合併した患者では治療後のBCRレパトア多様性が有意に減少した。ただし、治療後のBCRレパトア多様性の変化と治療効果との間には有意な相関を認めなかった。また、治療後のT細胞受容体（TCR）レパトア多様性の変化と治療効果・有害事象合併との間にも有意な相関を認めなかった。これまでの結果を総合すると、抗PD-1抗体治療後のBCRレパトア多様性の変化は進行非小細胞がん患者では治療効果と相関し、進行尿路上皮がん患者では有害事象合併と相関するものと示唆された。②　BCR遺伝子解析の結果から、有害事象合併例の治療後に選択的に増加したB細胞クローンに由来するBCR（IgG H鎖およびL鎖）の遺伝子配列を同定し、精製抗体を作成した。現在、精製抗体の各種ヒト細胞株・組織に対する反応性を検討し、認識抗原を同定中である。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of biomarkers for personalized peptide vaccination in 2,588 cancer patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suekane S, Yutani S, Yamada A, Sasada T, Matsueda S, Takamori S, Toh U, Kawano K, Yoshiyama K, Sakamoto S, Sugawara S, Komatsu N, Yamada T, Naito M, Terasaki M, Mine T, Itoh K, Shichijo S, Noguchi M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 56 ページ: 1479-1489
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.5019.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distribution of Regulatory T-Cells and Other Phenotypes of T-Cells in Tumors and Regional Lymph Nodes of Colorectal Cancer Patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazama K, Otake J, Satoyoshi T, Shiozawa M, Sugano N, Sato S, Atsumi Y, Kano K, Murakawa M, Maezawa Y, Hashimoto I, Numata M, Oshima T, Yukawa N, Rino Y, Sasada T, Masuda M.
  • 雑誌名: In Vivo. 巻: 34 ページ: 849-856
  • DOI: 10.21873/invivo.11848.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mixed 20-peptide cancer vaccine in combination with docetaxel and dexamethasone for castration-resistant prostate cancer: a randomized phase II trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Arai G, Egawa S, Ohyama C, Naito S, Matsumoto K, Uemura H, Nakagawa M, Nasu Y, Eto M, Suekane S, Sasada T, Shichijo S, Yamada A, Kakuma T, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 69 ページ: 847-857
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02498-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of olfactomedin-4 is correlated with chemoresistance and poor prognosis in pancreatic cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohkuma R, Yada E, Ishikawa S, Komura D, Ishizaki H, Tamada K, Kubota Y, Hamada K, Ishida H, Hirasawa Y, Ariizumi H, Satoh E, Shida M, Watanabe M, Onoue R, Ando K, Tsurutani J, Yoshimura K, Yokobori T, Sasada T, Aoki T, Murakami M, Norose T, Ohike N, Takimoto M, Izumizaki M, Kobayashi S, Tsunoda T, Wada S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15 ページ: e0226707
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0226707.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat shock protein 105 peptide vaccine could induce antitumor immune reactions in a phase I clinical trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yoshikawa T, Kojima T, Shoda K, Nosaka K, Mizuno S, Wada S, Fujimoto Y, Sasada T, Kohashi K, Bando H, Endo I, Nakatsura T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 ページ: 3049-3060
  • DOI: 10.1111/cas.14165.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological consequences following splenectomy in patients with liver cirrhosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa Y, Ogata T, Sasada T, Yamashita T, Itoh K, Tanaka H, Okuda K.
  • 雑誌名: Exp Ther Med. 巻: 18 ページ: 848-856
  • DOI: 10.3892/etm.2019.7640.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospects for a personalized peptide vaccine against lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Y, Kouro T, Igarashi Y, Kawahara M, Sasada T.
  • 雑誌名: Expert Rev Vaccines. 巻: 18 ページ: 703-709
  • DOI: 10.1080/14760584.2019.1635461.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子変異由来ネオアンチゲンを標的とした特異的免疫療法. (2019)
  • 著者名/発表者名: 紅露拓，笹田哲朗
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 271 ページ: 163-168
• [雑誌論文] がん免疫療法のバイオマーカーの現状および今後の展望. (2019)
  • 著者名/発表者名: 松尾規和，笹田哲朗
  • 雑誌名: 実験医学 増刊 「がん免疫療法の個別化を支える新・腫瘍免疫学」 巻: 37 ページ: 180-188
• [学会発表] High expression of Olfactomedin-4 correlates with chemoresistance and poor prognosis for pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryotaro Ohkuma, Erica Yada, Yutaro Kubota, Kazuyuki Hamada, Hiroo Ishida, Yuya Hirasawa, Hirotsugu Ariizumi, Etsuko Satoh, Junji Tsurutani, Kiyoshi Yoshimura, Tetsuro Sasada, Takeshi Aoki, Masahiko Murakami, Tomoko Norose, Nobuyuki Ohike, Masafumi Takimoto, Takuya Tsunoda, Satoshi Wada.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Early changes in plasma CXCL2 and MMP2 levels predicts the response to anti-PD-1 therapy in non-small-cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo N, Azuma K, Murotani K, Ishii H, Tokito T, Yamada K,Shibata Y, Shimokawaji T, Nakahara Y, Kondo T, Kato T, Saito H, Yamada K, Sasada T, Hoshino T.
  • 学会等名: 2019 World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Changes of BCR Repertoire Are Predictive Biomarker for the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitor in NSCLC. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Nakahara Y, Matsuo N, Ishii H, Tokito T, Murotani K, Hoshino T, Sasada T.
  • 学会等名: 2019 World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Immunogenicity of HLA class II-restricted neoantigens derived from driver mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasada T, Iiizumi S, Kouro T, Kawahara M, Nakamura N.
  • 学会等名: Fifth CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Proteogenomics-based identifying neoantigens in refractory cancers using xenograft mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nakamura, Susumu Iizumi, Hiroki Ueda, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Aya Nakayama, Kazuki Yamamoto, Taku Koro, Kyoko Hasegawa, Norihiro Nakamura, Hiroyuki Aburatani, Tetsuro Sasada, Takeshi Kawamura.
  • 学会等名: 18th Human Proteome Organization World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] A novel affinity-enhanced NY-ESO-1-targeting TCR-redirected T cell transfer exhibited early-onset cytokine release syndrome and subsequent tumor responses in synovial sarcoma patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori H, Ishihara M, Kitano S, Miyahara Y, Kato H, Mishima H, Yamamoto N, Funakoshi T, Kojima T, Sasada T, Sato E, Okamoto S, Tomura D, Chono H, Nukaya I, Mineno J, Ikeda H, Watanabe T, Kageyama S, Shiku H.
  • 学会等名: ESMO 2019 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor responses and early onset cytokine release syndrome in synovial sarcoma patients treated with a novel affinityenhanced NY-ESO-1-targeting TCR-redirected T cell transfer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Kitano S, Hattori H, Miyahara Y, Kato H, Mishima H, Yamamoto N, Funakoshi T, Kojima T, Sasada T, Sato E, Okamoto S, Tomura D, Chono H, Nukaya I, Mineno J, Ikeda H, Watanabe T, Kageyama S, Shiku H.
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Changes in plasma CXCL2 and MMP2 levels reflect response to anti-PD-1 therapy in non-small-cell lung cancer patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Norikazu Matsuo, Koichi Azuma, Kenta Murotani, Yoshiko Naito, Hidenobu Ishii, Takaaki Tokito, Tadasuke Shimokawaji, Yoshiro Nakahara, Tetsuro Kondo, Terufumi Kato Haruhiro Saito, Kouzo Yamada, Tetsuro Sasada, Tomoaki Hoshino.
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Changes of BCR repertoire are predictive biomarker for the efficacy of immune checkpoint inhibitor in NSCLC. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Nakahara, Norikazu Matsuo, Koichi Azuma, Yoshiko Naito, Hidenobu Ishii, Takaaki Tokito, Yuka Igarashi, Taku Kouro, Ryo Usui, Tadasuke Shimokawaji, Tetsuro Kondo, Terufumi Kato, Haruhiro Saito, Kouzo Yamada, Tomoaki Hoshino, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Immunogenicity of frequent driver mutations; identification of novel HLA class II-restricted neoantigens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Susumu Iiizumi, Junya Ohtake, Taku Kouro, Mamoru Kawahara, Yuka Igarashi, Norihiro Nakamura, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] B細胞受容体(BCR)のレパトア解析は非小細胞肺がんにおける免疫チェックポイント阻害剤のバイオマーカーとして有用である (2019)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 友香, 中原 善朗, 松尾 規和, 東 公一, 笹田 哲朗
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Optimization of chimeric antigen receptor construct targeting malignant mesothelioma antigen. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taku Kouro, Shoutaro Tsuji, Kohzoh Imai, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Optimization of CAR T cells recognizing malignant mesothelioma specific antigen. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taku Kouro, Kohzoh Imai, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Enhanced lymphocyte accumulation through chemokine overexpression in tumor microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuka Igarashi, Junya Ohtake, Yuki Fujimoto, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [備考] 研究室（神奈川県立がんセンター臨床研究所 がん免疫療法研究開発学部］ホームページ
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/organization/menekiryoho.html