| 研究課題/領域番号 |
18K19508
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
川井 恵一 金沢大学, 保健学系, 教授 (30204663)
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| 研究分担者 |
間賀田 泰寛 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (20209399)
石田 康 宮崎大学, 医学部, 教授 (20212897)
国嶋 崇隆 金沢大学, 薬学系, 教授 (10214975)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-29 – 2021-03-31
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| キーワード | 薬物代謝酵素 / 個体差要因 / 個別化適正使用 / 代謝酵素活性測定 / 核医学画像診断 / 放射性画像診断薬 / cytochrome P450 / 胆汁排泄 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、医薬品の個別化適正使用の根拠となる薬物代謝酵素活性診断法の確立と臨床応用を目的として、多くの医薬品に共通する薬物代謝酵素活性を個別に定量測定し得る核医学画像診断法を確立する。特に、個体差要因として重要な薬物代謝酵素 cytochrome P450(CYP)に注目し、向精神薬に共通した薬効・副作用の個体差要因であるCYP2D6活性測定に適した新規放射性画像診断薬を開発する。これまでに、ヒト組み換えCYPによる代謝物解析から、脳血流測定剤123I-IMPの肝臓中の第一反応代謝酵素がCYP2C19であることを特定し、その酵素活性測定法を報告した。また、神経受容体シンチグラフィ剤123I-Iomazenil(IMZ)が、体内で代謝され、その推定代謝経路が既に報告されていることから、薬物代謝酵素活性の定量解析可能な新規薬物代謝酵素活性診断薬としての有用性を検討した。その結果、IMZは代謝酵素活性イメージング診断薬としての諸条件を満たすことから、放射性代謝物が排泄される胆のうなどの経時的SPECTイメージングから得られる経時的集積曲線からリアルタイムな薬物代謝酵素の活性を定量解析できる可能性が示された(Nucl.Med.Commun.,39:825-833,2018)。
一方、胆汁排泄モデル化合物として、肝胆道系診断薬99mTc-PMTの胆汁排泄に関与する排泄型薬物トランスポーター(ABCT)の単一発現ベシクルを用いて検討し、P-glycoprotein(P-gp)及びMRP2の関与を明らかにした。また、 [131I]6-β-ヨードメチル-19-ノルコレステロールの肝ABCT親和性を検討し、新たにbreast cancer resistance protein(BCRP)による胆汁排泄機能SPECTイメージングの可能性を示した(Sci.Rep.,9:13413,2019)。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究では、薬物代謝酵素によって代謝される放射性画像診断薬の体内動態解析を利用し、肝臓の薬物代謝酵素活性を測定する新規核医学画像診断法の開発を目的とした。本年度は神経受容体シンチグラフィ剤123I-Iomazenil(IMZ)が、体内で代謝を受けること、放射性代謝物の生成および推定代謝経路が既に報告されていることから、新規代謝イメージングの候補薬剤とした。マウス肝ホモジネートを用い、carboxylesterase(CES)の特異的阻害剤であるbis(4-nitrophenyl)phosphate(BNPP)を負荷することで主代謝経路の放射性代謝物の生成阻害が確認された。また、マウスにIMZを投与後の放射性代謝物分析の結果、血漿では123I-IMZは早期に大部分が代謝されており、肝臓においては早期には複数の代謝物が存在し、時間経過に従って未変化体IMZの割合が減少したことが確認された。また胆汁・尿中では放射性代謝物が大部分を占め、未変化体IMZは僅かであった。マウスの体内分布・イメージングでは、早期に肝臓に集積し、速やかな胆汁排泄が確認できた。
以上より、123I-IMZは代謝酵素活性イメージング診断薬に求める諸条件を満たすことから、放射性代謝物が排泄される胆のうや膀胱などの臓器をターゲットとした経時的SPECTイメージングから得られる経時的集積曲線を用いてリアルタイムな薬物代謝酵素の活性を定量解析できる可能性が示された(Nucl.Med.Commun.,39:825-833,2018)。このように本研究課題で提唱している薬物代謝酵素活性の核医学画像診断法の実施例を初年度で示すことができた意義は大きい。
以上の成果を基盤として、CYP2D6活性測定に適した新規放射性画像診断薬の分子設計と標識合成条件を決定し、それら候補標識化合物の画像診断特性の評価を開始した。
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| 今後の研究の推進方策 |
個別化薬物療法の最適化において、薬物代謝酵素活性は薬物体内動態に大きく影響することから、申請者らは、肝臓などの薬物代謝酵素活性に依存した動態を示す核医学画像診断法を考案し、蛍光物質の実施例を基に特許を取得した[特許取得:川井、国嶋、小林、他2名; 特許第6124273号, 2017]。これらの原理を利用し、生体試料の採取を要しない非侵襲的核医学画像診断法により、生体内組織における薬物代謝酵素活性を個別に測定し得る画像診断薬を開発する。そのためには、多くの治療薬成分の代謝に関与する共通性の高い薬物代謝酵素により特異的に代謝され、その結果生じる放射性代謝物が速やかに排泄される特徴的な体内動態を示す必要がある。
これまでに確立した薬物代謝酵素活性の核医学画像診断による定量測定系の確立を継続するとともに、新たに、個体差の変動要因として医薬品の個別化適正使用の観点から最も重要な薬物代謝酵素 cytochrome P450 (CYP)の薬物代謝酵素活性測定を最優先課題として、向精神薬に共通した薬効・副作用の個体差要因である CYP2D6 活性測定に適した新規放射性画像診断薬の開発に着手した。
令和元年度には、本研究課題で優先課題と位置づけた精神神経疾患の薬物療法に共通するCYP2D6に関して、多数ある基質の中でも代謝酵素活性画像診断薬が満たすべき諸条件が期待できるフェノチアジン系抗ヒスタミン薬のメキタジンを放射性ヨウ素標識母体化合物に選択して分子設計と標識原料の合成を終了した。また、これらの標識合成反応の最適化と精製法を確立した。
本研究課題は、新規薬物代謝酵素画像診断法の実施例を示すなど当初の研究計画通りに順調に進展しており、さらにCYP2D6を標的とした新規放射性ヨウ素標識体の調製法を確立できたことから、研究計画の変更あるいは研究を遂行する上での問題点は全くない。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
令和元年度は、本研究課題で優先課題と位置づけた精神神経疾患の薬物療法に共通するCYP2D6に関して、代謝酵素活性画像診断薬が満たすべき諸条件が期待できるフェノチアジン系抗ヒスタミン薬のメキタジンを放射性ヨウ素標識母体化合物に選択して標識化合物を分子設計し、その標識原料の合成とこれらの標識合成反応の最適化に多くの時間を費やしたことから、新規放射性画像診断薬評価に要する経費が削減できた。令和2年度には、臨床応用性が期待される標識化合物においては、疾患モデル動物や薬物投与モデル動物へも応用し、特に代謝性組織内及び排泄系に存在する放射性代謝物分析も含めて、CYP2D6酵素活性イメージング薬としての有用性を評価する。特に開発した放射性薬剤とその放射性代謝物の体内動態に関与するトランスポータや代謝酵素に関して、それらの安定発現細胞やヒト組み換え酵素などを用いて各機能性分子に対する親和性の直接評価を予定しているので、次年度使用額に加えてその研究のために必要となる消耗品等の購入に充てる。
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