研究課題
本研究は自閉症の発症時期、責任部位、責任細胞種を特定すると共に、自閉症の発症メカニズムを解明し、新しい疾患治療法の確立を目指すことを目的としている。最近、自閉スペクトラム症の最も有力な原因候補遺伝子としてこのCHD8が同定され、世界中で大きな反響を呼んでいるが、われわれはヒト自閉症患者のCHD8変異を再現したモデルマウスを作製し行動解析を行ったところ、このマウスが自閉症様の行動異常を再現することを確認した。この自閉症モデルマウスを用いて、自閉症が発症するメカニズムをトランスオミクス解析によって調べたところ、遺伝子変異によってCHD8の発現量が減少すると神経発生に重要な制御因子であるRESTが異常に活性化され、その結果として神経の発生遅延が起こることがわかった。CHD8ヘテロ欠損マウスで脳内の遺伝子発現解析を行ったところ、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現が顕著に低下していたことから、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。オリゴデンドロサイト特異的CHD8欠損マウスを作製したところ、これらのマウスはオリゴデンドロサイトの分化障害によるミエリン形成不全によって、生後まもなく死亡することが判明した。さらに、オリゴデンドロサイト特異的CHD8へテロ欠損マウスの行動解析を行い、CHD8変異による自閉症モデルマウスで観察された自閉症様行動の一部である不安様行動の増加と社会的行動の異常が再現されることが明らかになった。
2: おおむね順調に進展している
いくつかのグリア細胞においてCHD8の欠損によりグリア細胞の機能が障害することが判明し、CHD8によるグリア細胞制御の重要性が明らかになりつつある。特に、CHD8はオリゴデンドロサイトの分化を制御しており、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症発症の一因を担っている可能性が示唆された。これらの知見は当初の研究目的に適っており、順調に達成されつつあると考えられる。
プロテオーム、ChIP-SeqおよびRNA-Seq解析によって、グリア細胞におけるCHD8の標的遺伝子を網羅的に探索することで、CHD8によるグリア細胞の制御機構を解明する。グリア細胞特異的にCHD8を発現誘導できるトランスジェニックマウスを作製し、自閉症モデルマウスと交配することによって、自閉症様の行動異常が改善されるかどうかを検討する。
すべて 2019 2018 その他
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)
The Journal of Experimental Medicine
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http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
