研究課題
自閉症は、コミュニケーション能力の質的障害および常同・反復的な興味・行動で特徴づけられる非常に発症頻度の高い発達障害であり、その発症メカニズムの解明と治療法の開発が強く求められている。近年、大規模な自閉症の原因遺伝子探索が行われ、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な原因遺伝子として同定された。われわれはヒト自閉症患者で報告されたCHD8変異を再現したヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、自閉症を特徴付ける行動異常である社会的行動の異常や不安様行動の増加が観察された [Katayama et al., Nature 537: 675-679 (2016)]。自閉症の発症にはニューロンやグリア細胞の機能異常が関与していると考えられるが、自閉症の行動異常の原因となる責任細胞種は明らかになっていない。自閉症発症の原因となる神経細胞種を調べるために、CHD8ヘテロ欠損マウスで脳内の遺伝子発現解析を行ったところ、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現がもっとも顕著に低下していた。そこで、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。CHD8へテロ欠損マウスはミエリン形成の低下やランビエ構造の異常、神経伝導速度の低下などを示した。さらに、オリゴデンドロサイト特異的CHD8へテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、全身CHD8へテロ欠損マウスで観察された行動異常の一部が再現されることが判明した。これらの結果から、CHD8はミエリン関連遺伝子の発現を直接制御することによって、オリゴデンドロサイトの分化を制御しており、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症発症の一因を担っている可能性が強く示唆された。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)
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