研究課題
前頭側頭葉変性症(FTLD)は前頭葉と側頭葉を病変の主座とし行動障害や言語障害を呈する神経変性疾患である。本邦の指定難病に選定されているが、病態は解明の途上にあり、特異的なバイオマーカーや疾患修飾薬は存在しない。また臨床表現型の全く異なる筋萎縮性側索硬化症は、神経病理学的に約半数のFTLDと共通性を有する。2011年にこの全く臨床表現型の異なる２つの疾患の共通の遺伝的原因の１つとしてC9orf72遺伝子の非翻訳領域における異常に伸長したGGGGCCリピート変異が同定された。この6塩基リピートはRAN翻訳(Repeat Associated non-ATG translation)と呼ばれる開始コドン非依存性の翻訳によって5種類のDPR(Dipeptide-repeat proteins)と呼ばれるジペプチドの繰り返しモチーフをもつタンパクへと翻訳される。DPRはC9orf72リピート延長変異FTLD/ALS(以下C9-FTLD/ALS)患者の脳内に蓄積する。DPRの毒性は細胞やショウジョウバエモデル、マウスモデルなどで既に立証されている。RAN翻訳は細胞ストレス時に増加することが最近報告されたが、その詳細なメカニズムは未だ明らかでない。RAN翻訳を選択的に抑制することができれば、新しい観点からの治療法になりうる。本研究では、RAN翻訳の調節因子として有望な因子を同定つつあり、様々な角度から当該因子のRAN翻訳調節因子としての妥当性、蓋然性の検証を進めているが、現時点ではRAN翻訳の修飾因子として矛盾のない結果を得ており、引き続き検証を進めていく予定である。
2: おおむね順調に進展している
有望な候補分子を既に見出しており、様々な角度からの検証をすすめているが、現在のところRAN翻訳の修飾因子として妥当と思われる結果を得ている。
当該因子の機能についてより詳細な部分を明らかにし、英文論文として発表する予定である。
同定した因子の作用機序の検証の過程で興味深い新たな現象を確認したため、その知見を確認するために様々な角度から実験を行っている。これまでの検証実験に用いた実験資材は既に入手済みの実験資材の残余物で概ね対応が可能であっため次年度使用額が生じた。次年度はストレス負荷実験等での実験、解析に研究費を集中的に利用し、当初の研究目的を達成する見込みである。
すべて 2020 2019
すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 2件)
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