ナノキャリアを用いたsiRNAデリバリーによる糖尿病性腎症治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19533
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 名誉教授 (10114125)
• 研究分担者: 丸茂 丈史 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (70265817)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎症 / エピジェネティクス

研究実績の概要

糖尿病性腎症の進行は妨げることが難しいことから、腎構成細胞へのエピジェネティクス修飾がその発症に関与すると考えられていたが、詳細は不明であった。本研究では糖尿病モデルdb/dbマウスの腎メサンギウム細胞においては、線維化や炎症を誘導するTgfb1遺伝子のプロモーターのDNAメチル化が生じており、そのためTgfb1遺伝子発現が亢進して、腎症の進行に関わっていることを示し、糖尿病性腎症進行の新機序を示した（Sci Rep 2018）。また、db/dbマウスに侵襲を加え、進行型糖尿病性腎症モデルマウスを作成した。このマウスの糸球体では、ミネラロコルチコイド受容体（MR）関連の経路に異常活性化が認められ、コントロールに比べて、炎症性因子を中心に遺伝子発現の異常が認められた。この結果から、MR拮抗薬フィネレノンを投与したところ、糸球体病変、蛋白尿ともに著明に改善することが明らかになった（ASN Kidney Week 2019で発表、論文準備中）。MR関連の経路のなかで、新たな糸球体の治療標的となる因子も認められ、阻害薬により症状が改善することを見出し（論文準備中）、siRNAによる阻害をふくめ検討を進めている。
また、ヒト糖尿病性腎症患者のDNAメチル化異常の同定にむけ、組織収集を進めた。その結果、糖尿病性腎症の腎臓では正常に比べてDNAメチル化異常を呈する遺伝子を複数同定した。さらに、糖尿病患者の尿中で、腎機能悪化に関連するDNAメチル化値を見出しした（ASN Kidney Week 2019で発表、論文投稿中）。これらのDNAメチル化変化および変化の見られる遺伝子が治療標的となるか、siRNAを用いた検証実験を進めている。これらの研究により、腎臓の細胞特異的DNAメチル化が、糖尿病性腎症の治療薬としてだけでなく、予知マーカーとして有望であることを提示した。

研究成果

• [雑誌論文] Salt causes aging-associated hypertension via vascular Wnt5a under Klotho deficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawarazaki W, Mizuno R, Nishimoto M, Ayuzawa N, Hirohama D, Ueda K, Kawakami-Mori F, Oba S, Marumo T and Fujita. T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: - ページ: in press
  • DOI: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two Mineralocorticoid Receptor-Mediated Mechanisms of Pendrin Activation in Distal Nephrons (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayuzawa N, Nishimoto M, Ueda K, Hirohama D, Kawarazaki W, Shimosawa T, Marumo T, Fujita T.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 31 ページ: 748-764
  • DOI: 10.1681/ASN.2019080804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腎臓病の進展に関わるエピジェネティクス (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 75-79
• [雑誌論文] 代謝疾患とエピゲノム (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 雑誌名: 遺伝子医学 巻: 10 ページ: 49-52
• [雑誌論文] Evaluation of the pathophysiological mechanisms of salt-sensitive hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirohama D, Fujita T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 42 ページ: 1848-1857
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0332-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mineralocorticoid Receptor Blockade Suppresses Dietary Salt-Induced ACEI/ARB-resistant Albuminuria in Non-Diabetic Hypertension: A Sub-Analysis of Evaluate Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto M, Ohtsu H, Marumo T, Kawarazaki W, Ayuzawa N, Ueda K, Hirohama D, Kawakami-Mori F, Shibata S, Nagase M, Isshiki M, Oba S, Shimosawa T, Fujita T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 42 ページ: 514-521
  • DOI: 10.1038/s41440-018-0201-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生活習慣病の未病にかかわるエピゲノム情報 (2019)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 雑誌名: 日本未病システム学会雑誌 巻: 25 ページ: 71-74
• [学会発表] Epigenetic mechanisms involved in chronic kidney disease and the anticipated clinical applications. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Marumo.
  • 学会等名: LSBM Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性腎臓病に関わるエピジェネティクスと臨床応用への展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Homer Smith Award Lecture, ‘Salt, Hypertension and the Kidneys’, American Society of Nephrology, (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Fujita.
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney Week 2019, Washington, DC.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] "Urinary kidney-specific DNA methylation signature correlates with renal function decline in diabetes" (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Marumo, Daigoro Hirohama, Mitsuhiro Nishimoto, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Shigeyoshi Oba, Toshiro Fujita.
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney Week 2019, Washington, DC.
  • 国際学会
• [学会発表] "The mineralocorticoid receptor antagonist Finerenone limits podocyte injury in high-salt loaded db/db mice" (2019)
  • 著者名/発表者名: Daigoro Hirohama, Mitsuhiro Nishimoto, Nobuhiro Ayuzawa, Wakako Kawarazaki, Shigeyoshi Oba, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita.
  • 学会等名: American Society of Nephrology, Kidney Week 2019, Washington, DC.
  • 国際学会
• [学会発表] Importance of dietary salt intake for the efficacy of mineralocorticoid receptor blockade against ACEI/ARB-resistant albuminuria: -a sub-analysis of EVALUATE study-. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Nishimoto, Hiroshi Ohtsu, Takeshi Marumo, Wakako Kawarazaki, Nobuhiro Ayuzawa, Daigoro Hirohama, Toshiro Fujita.
  • 学会等名: International Symposium of Aldosterone and Related Substances in Hypertension 2019, Sendai
  • 国際学会
• [学会発表] Two different mechanism of pendrin regulation by mineralocorticoid receptor in distal nephron. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Ayuzawa, Mitsuhiro Nishimoto, Daigoro Hirohama, Wakako Kawarazaki, Takeshi Marumo, Toshiro Fujita.
  • 学会等名: International Symposium of Aldosterone and Related Substances in Hypertension 2019, Sendai
  • 国際学会
• [学会発表] 「老化に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子, 水野理介, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 森典子, 大庭成喜, 丸茂丈史, 藤田敏郎.
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 「ミネラロコルチコイド過剰による食塩感受性高血圧におけるPendrin活性化機構」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鮎澤 信宏、広浜 大五郎、西本 光宏、河原崎 和歌子、丸茂 丈史、藤田 敏郎.
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 「加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子, 水野理介, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 大庭成喜, 丸茂丈史, 藤田敏郎.
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 「エピジェネティック尿検査による糖尿病性腎症悪化の診断」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 丸茂丈史、星野純一、河原崎和歌子、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、佐藤敦久、乳原善文、下澤達雄、藤田敏郎.
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 「加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原崎和歌子, 水野理介, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 大庭成喜, 丸茂丈史, 藤田敏郎.
  • 学会等名: 第29回日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会合同学会
• [備考] 「尿への食塩排泄量を調節するPendrinにより 治療に抵抗性の高血圧が起こる仕組みを解明」
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/release/20200208.html
• [備考] 西本光宏特任助教を筆頭著者とする論文がHypertension Research Award を受賞
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/report/191025.html
• [備考] 「Splendid basic Hypertension Research Award」を受賞
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/report/191101.html