脳-腸-肝ネットワークによる新規肝再生治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19537
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 寺井 崇二 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809)
• 研究分担者: 上村 顕也 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (00579146) ; 上野 将紀 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40435631)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 脳腸肝ネットワーク / 神経 / 臓器連関

研究実績の概要

本研究では急性、慢性肝障害モデルマウスを対象として、神経ネットワークによる消化管ホルモンの分泌、肝再生への影響、神経系を介したフィードバック機構による肝再生シグナルの制御機構を解明することを課題とした。
経シナプスウィルストレーサーを用いて、肝脳腸を結ぶ神経経路の可視化と同定を行い、そのシグナル伝達の肝病態における変化を明らかにした。さらに化学遺伝学的手法を用いて腸、肝を結ぶ脳神経経路の活動を特異的に促進あるいは抑制し、消化管ホルモンの分泌が増加あるいは低下するか検証した。
さらには、本手法を用いて、神経系を介した脳へのシグナル伝達によるフィードバック機構の解析を行い、肝障害時の神経ネットワークの制御、フィードバック機構について検討した。
急性、慢性肝障害モデルマウスにおける自律神経系を介した腸管からの消化管ホルモンの分泌制御機構の解明のために、部分肝切除、コリン欠乏食、高脂肪食給餌のほか、メラノコルチン4型受容体欠損マウスを用いた脂肪肝モデルを作成し、肝障害時の肝再生過程、慢性肝障害の病態において、肝脳腸をつなぐ神経経路の消化管ホルモン分泌の発現を検証した。その結果。肝臓からの求心性自律神経がその肝障害のシグナル伝達に重要で、その結果、遠心性に伝達された自律神経シグナルが、消化管ホルモンであるセロトニンやグレリンの発現増加を介して肝臓の病態悪化を防ぐ、生体の恒常性維持のために機能していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Ghrelin‐insulin‐like growth factor‐1 axis is activated via autonomic neural circuits in the non‐alcoholic fatty liver disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagoya Takuro、Kamimura Kenya、Inoue Ryosuke、Ko Masayoshi、Owaki Takashi、Niwa Yusuke、Sakai Norihiro、Setsu Toru、Sakamaki Akira、Yokoo Takeshi、Kamimura Hiroteru、Nakamura Yuka、Ueno Masaki、Terai Shuji
  • 雑誌名: Neurogastroenterology & Motility 巻: 32 ページ: e13799
  • DOI: 10.1111/nmo.13799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Diphtheria Toxin-Based Gene Therapy for Hepatocellular Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Kenya、Yokoo Takeshi、Abe Hiroyuki、Sakai Norihiro、Nagoya Takuro、Kobayashi Yuji、Ohtsuka Masato、Miura Hiromi、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Miyamura Norio、Nishina Hiroshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 472～472
  • DOI: 10.3390/cancers12020472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiprogrammed Cell Death‐1 Immunotherapy‐Related Secondary Sclerosing Cholangitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Kohei、Kamimura Kenya、Terai Shuji
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 69 ページ: 914～916
  • DOI: 10.1002/hep.30189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of Capsule Endoscopy and Double-balloon Enteroscopy for the Diagnosis of Multiple Carcinoid Tumors in the Small Intestine: Case Reports and a Literature Review (2019)
  • 著者名/発表者名: Tominaga Kentaro、Kamimura Kenya、Yokoyama Junji、Terai Shuji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 ページ: 655～659
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1700-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Rare Duodenal Carcinosarcoma: A Case Report and Literature Review (2019)
  • 著者名/発表者名: Arao Yoshihisa、Kamimura Kenya、Ikemi Masatoshi、Takaki Masayuki、Takahashi Shunsaku、Seino Satoshi、Abe Hiroyuki、Kohisa Junji、Kato Takashi、Ajioka Yoichi、Terai Shuji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 ページ: 1273～1278
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2094-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Esophageal Stenosis by Prostate Cancer Metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Kenya、Shinagawa-Kobayashi Yoko、Mizuno Kenichi、Terai Shuji
  • 雑誌名: The American Journal of Gastroenterology 巻: 114 ページ: 685～687
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000000185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of molecular transition of hepatocellular carcinoma: a novel method to predict the initiation of metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Kenya
  • 雑誌名: Stem Cell Investigation 巻: 6 ページ: 5～5
  • DOI: 10.21037/sci.2019.02.02
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) delays liver fibrosis in a medaka model of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto Ryo、Kamimura Kenya、Shinagawa‐Kobayashi Yoko、Sakai Norihiro、Nagoya Takuro、Niwa Yusuke、Ko Masayoshi、Ogawa Kohei、Inoue Ryosuke、Yokoo Takeshi、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Abe Satoshi、Nishina Hiroshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 9 ページ: 643～652
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Considerations of elderly factors to manage the complication of liver cirrhosis in elderly patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Kenya、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Setsu Toru、Yokoo Takeshi、Takamura Masaaki、Terai Shuji
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 25 ページ: 1817～1827
  • DOI: 10.3748/wjg.v25.i15.1817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple Endocrine Neoplasia Type 1?Related Acute Pancreatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shunsaku、Kamimura Kenya、Abe Hiroyuki、Watanabe Yukari、Hayashi Kazunao、Mizuno Kenichi、Yamamoto Takashi、Takeuchi Manabu、Natsui Masaaki、Terai Shuji
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 48 ページ: e35～e38
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000001267
  • 査読あり
• [雑誌論文] <p>Effective prevention of sorafenib-related vascular damage induced adverse events and maintenance of hepatic function by dried bonito broth and histidine</p> (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai Norihiro、Kamimura Kenya、Shinagawa-Kobayashi Yoko、Nagoya Takuro、Niwa Yusuke、Ko Masayoshi、Setsu Toru、Sakamaki Akira、Yokoo Takeshi、Abe Satoshi、Kamimura Hiroteru、Sugitani Soichi、Yanagi Masahiko、Terai Shuji
  • 雑誌名: Cancer Management and Research 巻: Volume 11 ページ: 4437～4448
  • DOI: 10.2147/CMAR.S201424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of sodium‐glucose cotransporter 2 ameliorates renal injury in a novel medaka model of nonalcoholic steatohepatitis‐related kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagoya Takuro、Kamimura Kenya、Goto Ryo、Shinagawa‐Kobayashi Yoko、Niwa Yusuke、Kimura Atsushi、Sakai Norihiro、Ko Masayoshi、Nishina Hiroshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 9 ページ: 2016～2024
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12734
  • 査読あり
• [学会発表] Effect of gastrointestinal hormone on liver regeneration via neuronal relay (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenya Kamimura, et al.
  • 学会等名: GUTS FORUM 2019
• [学会発表] マウス肝線維化進展予防薬の探索及びレトロゾールによる線維化進展予防効果の検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上村顕也、他。
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] NASHの病態への臓器間ネットワークの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高昌良、他。
  • 学会等名: JDDW 2019