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肝がんは組織学的に肝細胞がんおよび胆管細胞がんからなり、年間約５万人が死亡する難治性がんである。HNF-4αは脂質や糖代謝、薬物代謝など肝細胞機能を制御するのみならず、細胞周期を制御するがん抑制遺伝子である。肝細胞がんの約40%、胆管細胞がんでは全例HNF-4α発現が消失しており、p53とは異なり遺伝子変異が認められない。しかしながら肝がんでHNF-4αの発現低下が生じる機序は不明である。応募者は本研究でpolyprenoic acid（以下PA）がHNF-4αを活性化させる世界で初めて同定されたリガンドであることを明らかにし、マウス肝発がんモデルにおいて肝前がん病変から肝細胞がんへの進展、遺伝子変異の蓄積を抑制することを明らかにした。また本研究で応募者はLauric acidがPAに相加的にHNF-4αを活性化させる可能性を見出した。さらに本研究で応募者はソラフェニブとレゴラフェニブがHNF4A遺伝子発現に与える影響を検討、ソラフェニブでは発現低下が生じるのに比べ、レゴラフェニブでは発現が亢進することを見出した。同様に、HDAC阻害剤であるSBHA投与はAFPの発現抑制をもたらすが、同時にHNF4A遺伝子発現を亢進させることも明らかになった。本研究成果により、極めて類似した構造をもつ分子標的薬や脂質であってもHNF4Aに対する作用が異なる事が示され、HNF4Aを標的とした新たな薬剤探索の可能性が示唆された。
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