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本研究では、先天性魚鱗癬の一種のichthyosis with confetti（IWC）に着目した。この疾患では、異常な高頻度で体細胞復帰突然変異によるモザイク現象を生じている。体細胞復帰突然変異によるモザイク現象を起こした健常組織は、患者本人の細胞からなり、免疫原性が認められない為、細胞医薬として理想的である。IWCでは、原因遺伝子KRT1、KRT10の特定の領域に変異が集中するが、体細胞復帰突然変異によるモザイク現象が高頻度に生じる理由は不明である。本研究では、IWCのモデル細胞系とモデル動物系を作成と、それらの系を用いた体細胞復帰突然変異によるモザイク現象の分子的機序の解明を目指した。具体的には、(1)不死化ケラチノサイトを用いたIWC皮膚表皮細胞のモデル系とスクリーニングプラットホームの構築、及び、(2)薬剤投与により誘導可能なIWCモデルマウスの作成を計画した。さらに、これらの系を利用して、(3)モデル細胞系を用いた体細胞復帰突然変異によるモザイク現象発生の分子機序の解析、体細胞復帰突然変異によるモザイク現象の発生を制御しうる低分子化合物の探索、及び、(4)IWCマウスモデルの表現型解析を計画した。
IWCにおいて体細胞復帰突然変異によるモザイク現象が多発する事は、mitotic recombinationの発生頻度を調節する未知のメカニズムが細胞内に存在する事を示している。その意義は不明であるが、病的遺伝子存在下での個体の健全性を担保している可能性が示唆される。mitotic recombinationの発生頻度を調節する未知のメカニズムが解明されれば、細胞生物学的に新しい概念が提示されることになる。
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