ACh感受性Kチャネルに対する新規心拍調節治療薬の開発のための変異解析基盤の構築

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19547
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 希少難病 / 分子循環器学 / 徐脈性不整脈 / 洞不全症候群 / ゲノム解析 / 創薬開発

研究実績の概要

【概略】遺伝性徐脈治療における新たに明らかとなったKAChチャネルを介した疾患メカニズムを通じて、first-in-class薬剤開発に必要な分子機序を解明する研究をおこなった。
【検討A】ゲノム解析と変異の同定：①確立した多数症例に対する網羅的変異検出のための新規標的パネル解析・情報解析法からバリアント抽出を行った。②ゲノムコホート160例の全エクソーム解析を実施し、遺伝性徐脈性疾患標的となる候補バリアント絞り込み解析パイプラインを構築更新した。③全エクソーム解析に対応したバーチャルパネル解析からKAChチャネロパチー関連９遺伝子の候補バリアント絞り込み解析を実施し、疾患原因候補となり得る26バリアントを抽出した。
【検討B】同定変異の機能解析：変異KACh チャネル機能とチャネル阻害剤の効果を確認するため、検出変異の導入による用量依存的なカリウム電流抑制効果を確認した。また⑦徐脈を呈するKCNJ3遺伝子改変ゼブラフィッシュへの迅速生体内評価により薬効を確認した。
【検討C】新たな変異同定の試み：当初計画を発展・前倒しし、徐脈、洞結節機能低下、房室結節刺激伝導障害の他の原因変異の存在を明らかにするために、遺伝性徐脈・心房細動症例コホートを構築し、ゲノム解析を実施し変異情報を入手した。2020年3月末現在、約160症例の遺伝性を疑う徐脈症例の変異情報解析を実施し症例データベースを構築した。
【成果報告】国際学会でシンポジウム２演題、国内学会でシンポジウム２演題の学会発表、国内・国際特許出願を行い、原著論文はCirculation誌に公開（2019年4月）、企業と共同研究を実施し、さらに2020年度に医師主導型臨床治験に進めることとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Higd1a improves respiratory function in the models of mitochondrial disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagao Takemasa、Shintani Yasunori、Hayashi Takaharu、Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Nishida Yuya、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Yashirogi Shohei、Yazawa Issei、Asano Yoshihiro、Shinzawa‐Itoh Kyoko、Imamura Hiromi、Suzuki Takeo、Suzuki Tsutomu、Goto Yu‐ichi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 1859～1871
  • DOI: 10.1096/fj.201800389R
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo real‐time ATP imaging in zebrafish hearts reveals G0s2 induces ischemic tolerance (2020)
  • 著者名/発表者名: Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Fujita Takeshi、Asano Yoshihiro、Shintani Yasunori、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Imamura Hiromi、Kogo Mikihiko、Kitakaze Masafumi、Sakata Yasushi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 2041～2054
  • DOI: 10.1096/fj.201901686R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Akio、Zankov Dimitar P.、Sato Akira、Komeno Masahiro、Toyoda Futoshi、Yamazaki Satoru、Makita Toshinori、Noda Taichi、Ikawa Masahito、Asano Yoshihiro、Miyashita Yohei、Takashima Seiji、Morita Hiroshi、Ishikawa Taisuke、Makita Naomasa、Hitosugi Masahito、Matsuura Hiroshi、Ohno Seiko、Horie Minoru、Ogita Hisakazu
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 6399～6417
  • DOI: doi:10.1096/fj.201902991R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 Potassium Channels as Novel Molecular Targets in Bradyarrhythmias and Atrial Fibrillation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Noriaki、Asano Yoshihiro、Fujita Masashi、Yamazaki Satoru、et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 ページ: 2157～2169
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of cardiac myosin light chain kinase gene mutation on development of dilated cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hodatsu Akihiko、Fujino Noboru、Uyama Yuki、Tsukamoto Osamu、Imai‐Okazaki Atsuko、Yamazaki Satoru、Seguchi Osamu、Konno Tetsuo、Hayashi Kenshi、Kawashiri Masa‐aki、Asano Yoshihiro、Kitakaze Masafumi、Takashima Seiji、Yamagishi Masakazu
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 6 ページ: 406～415
  • DOI: 10.1002/ehf2.12410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Next-generation sequencing identifies contribution of both class I and II HLA genes on susceptibility of multiple sclerosis in Japanese (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Kotaro、Okuno Tatsusada、Hosomichi Kazuyoshi、Hosokawa Akiko、Hirata Jun、Suzuki Ken、Sakaue Saori、Kinoshita Makoto、Asano Yoshihiro、Miyamoto Katsuichi、Inoue Ituro、Kusunoki Susumu、Okada Yukinori、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 16 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1551-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamikubo Kenta、Kato Hisakazu、Kioka Hidetaka、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Nishida Yuya、Asano Yoshihiro、Imamura Hiromi、Kawahara Hiroyuki、Shintani Yasunori、Takashima Seiji
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 ページ: 14562～14573
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.008544
  • 査読あり
• [雑誌論文] AST-120, an Adsorbent of Uremic Toxins, Improves the Pathophysiology of Heart Failure in Conscious Dogs (2019)
  • 著者名/発表者名: Asanuma H, Chung H, Ito S, Min KD, Ihara M, Takahama H, Funayama M, Imazu M, Fukuda H, Ogai A, Asano Y, Minamino T, Takashima S, Morita T, Sugimachi M, Asakura M, Kitakaze M
  • 雑誌名: Cardiovasc Drugs Ther 巻: 33 ページ: 277～286
  • DOI: 10.1007/s10557-019-06875-z
  • 査読あり
• [学会発表] Genome Analysis and Genomic Medicine in Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Asano
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会（開催延期）
  • 招待講演
• [学会発表] Genomic medicine in sinus bradycardia and a strategy for development of a novel targeted therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Asano
  • 学会等名: 2019 XXIII ISHR WORLD CONGRESS（国際心臓研究会世界大会）Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cardiomyopathies: genetic causes and precision medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Asano
  • 学会等名: ESC CONGRESS 2019（欧州心臓病学会年会）Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心筋症の遺伝子診断における問題点と解決策 (2019)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 学会等名: 第23回日本心不全学会学術集会シンポジウム14「心筋症と遺伝子診断」
  • 招待講演
• [図書] 新心臓病学 第7章心筋疾患・心膜疾患 不整脈原性右室心筋症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 文光堂
• [図書] CARDIAC PRACTICE 循環器疾患のPrecision Medicine 不整脈Precision Medicineへ向けた試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 総ページ数: -
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 医学のあゆみ 遺伝性心血管疾患のすべて 遺伝性徐脈性不整脈におけるゲノム医療へのアプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 月刊心臓 HEART's Selection 心臓病に挑むゲノム医療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 日本心臓財団・日本循環器学会（日本医学出版）
• [図書] 月刊心臓 心不全層別化に向けた疾患ゲノム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 朝野仁裕
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 日本心臓財団・日本循環器学会（日本医学出版）
• [産業財産権] 遺伝性徐脈性不整脈治療薬 (2019)
  • 発明者名: 朝野仁裕、髙島成二、山田憲明、山下徹
  • 権利者名: 朝野仁裕、髙島成二、山田憲明、山下徹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2019/051456
  • 外国