ACh感受性Kチャネルに対する新規心拍調節治療薬の開発のための変異解析基盤の構築

2019 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19547
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 希少難病 / 分子循環器学 / 徐脈性不整脈 / 洞不全症候群 / ゲノム解析 / 創薬開発

研究成果の概要

遺伝性徐脈家系を臨床にて単離しKir3.1蛋白をコードするKCNJ3遺伝子の新規希少変異を世界に先駆け同定した。Kir3.1蛋白が構成する心臓アセチルコリン作動性内向き整流性カリウムチャネルの遺伝子異常により、徐脈、房室ブロック、徐脈性心房細動を発症することを見出した。KACh チャネロパチー患者で同定されたバリアントの機能解析の結果、KACh チャネル電流の異常活性化が引き起こされることが示唆された。遺伝性希少難病の自然歴および表現型の情報を蓄積すること、そして細胞のみならず生体における機能変化と薬効評価の情報を突合させることで、遺伝要因と表現型の因果関係が明らかとなった。

自由記述の分野

循環器内科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝性徐脈性不整脈に対して安全かつ慢性期使用に耐え得る心拍増加薬はなく、侵襲を余儀なくされるペースメーカー等の対症治療に頼らざるを得ない。本研究において徐脈、房室ブロック、心房細動の原因となることを見出し、それらの原因となる遺伝要因を網羅的に探索しそれぞれの機能性変化を明確にすることで、新たな希少難病であるKAChチャネロパチーおよびその関連疾患の疾患概念の確立から臨床診断が可能となる。さらに疾患克服を目指すための治療標的探索を通じて、実臨床に還元できる治療法開発が可能となる。