| 研究課題/領域番号 |
18K19552
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
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| 研究分担者 |
横山 茂之 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別招聘研究員 (00159229)
砂塚 敏明 北里大学, 感染制御科学府, 教授 (30226592)
相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-29 – 2023-03-31
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| キーワード | 心不全 / PDK4 / 立体構造解析 |
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| 研究実績の概要 |
心臓は毎日10トン近い血液を送り出しつつ、変動する負荷に適応している。適応できない状態が心不全である。成人の心臓は一日に約35㎏のATPを合成する。これによって心臓は動き続けることが出来る。ATPは好気的な解糖系すなわちTCAサイクルと酸化的リン酸化により合成される。しかし心不全になると、TCAサイクルの鍵酵素であるPDH（ピルビン酸脱水素酵素）が、活性化したPDK4（ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ）によりリン酸化されて抑制され、解糖系は嫌気性代謝に転換する。これによりATP合成効率は極度に低下する。このためPDK4阻害薬は新規の心不全治療薬として期待されているが、これまでどの企業も成功していない。我々は、すでにPDK4阻害作用のあるリード化合物を同定し、PDK4と化合物との共結晶の構造解明まで成功した。本研究では、立体構造に基づくin silico設計によってPDK4阻害薬（KIS化合物）の化学構造を改良し、既存のPDK4阻害薬よりも有効な化合物を開発するため、PDK4蛋白・KIS化合物複合体を結晶化し、X線結晶構造解析を行った。明らかにしたPDK4蛋白とPDK4阻害薬の蛋白薬物複合体の立体構造解析の結果を踏まえ、より強くPDK4蛋白に結合し、強力にPDK4の機能を阻害する立体構造を持つと期待される候補化合物群を、ダイクロロ酢酸もしくはKIS化合物の構造をベースに設計、化学合成を行った。さらに、PDK4阻害薬の心不全治療効果等のマウスモデルによる検証と、治療効果の高いPDK4阻害薬の選択を行った。計画通りに研究を実施し、治療効果の高いPDK4阻害薬の選択に至る成果を得た。また、その過程で、新規PDK4阻害薬に想定していなかった抗がん作用が認められた。このように、本研究は分子構造学的な手法を用いて化合物を改良し、新規の心不全および癌治療薬として実用化を目差すものであり、計画通りの成果を得た。
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